Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman

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Este manual é derivado da 12ª edição de As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman e está organizado de forma idêntica ao livro que lhe deu origem. A obra abrange os princípios, os mecanismos de ação e as aplicações clínicas dos fármacos, tornando a essência do Goodmanmais acessível a estudantes e profissionais da área da saúde e apresentando os fundamentos mais importantes em uma edição compacta e de fácil acesso.

68 capítulos

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Capítulo 1 - A invenção de fármacos e a indústria farmacêutica

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I

Seção Princípios gerais

1

Capítulo

A invenção de fármacos e a indústria farmacêutica

A primeira edição do Goodman & Gilman ajudou a organizar o campo da farmacologia dando-lhe validade intelectual e identidade acadêmica. Aquela edição iniciava com “O objeto da farmacologia é amplo e compreende o conhecimento de: origem, propriedades físicas e químicas, composição, ações fisiológicas, absorção, destino, excreção e usos terapêuticos dos fármacos. O fármaco pode ser definido, grosseiramente, como qualquer substância química que afeta o protoplasma vivo, sendo poucas as substâncias excluídas por esta definição”. Esta seção de Princípios Gerais disponibiliza subsídios para estas definições explorando os processos de invenção dos fármacos seguido das propriedades básicas das interações entre fármacos e sistemas biológicos: farmacodinâmica, farmacocinética (incluindo transporte e biotransformação) e farmacogenética. A seção subsequente trata do uso dos fármacos como agentes terapêuticos em humanos.

 

Capítulo 2 - Farmacocinética: a dinâmica da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos

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2

Capítulo

Farmacocinética: a dinâmica da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos

A absorção, a distribuição, o metabolismo (biotransformação) e a eliminação dos fármacos constituem os processos conhecidos como farmacocinética (Figura 2-1). O entendimento e a utilização dos princípios farmacocinéticos podem ampliar a probabilidade de sucesso terapêutico e reduzir a ocorrência de efeitos adversos dos fármacos no organismo.

FATORES FÍSICO-QUÍMICOS ENVOLVIDOS NO TRANSPORTE DOS FÁRMACOS

ATRAVÉS DAS MEMBRANAS

A absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção e a ação de um fármaco dependem do seu transporte através das membranas celulares. Os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam essa transferência são essenciais para a compreensão da disposição dos fármacos no organismo humano.

As características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: peso molecular e a conformação estrutural, o grau de ionização, a lipossolubilidade relativa dos seus compostos ionizados e não ionizados, que se ligam às proteínas séricas e teciduais. Embora os obstáculos ao transporte do fármaco possam se constituir de uma única camada de células (epitélio intestinal), ou de várias camadas de células e proteínas extracelulares associadas (pele), a membrana plasmática representa a barreira comum à distribuição do fármaco.

 

Capítulo 3 - Farmacodinâmica: mecanismos moleculares de ação dos fármacos

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3

Capítulo

Farmacodinâmica: mecanismos moleculares de ação dos fármacos

Conceitos de farmacodinâmica

A farmacodinâmica dedica-se ao estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. O termo receptor ou alvo farmacológico refere-se

à macromolécula (ou ao complexo macromolecular) com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular. Em geral, os fármacos alteram a velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca, em vez de produzir reações que antes não ocorriam. Os receptores dos fármacos geralmente se localizam nas superfícies das células, mas também podem estar localizados nos compartimentos intracelulares específicos (p. ex., núcleo).

Muitos fármacos também interagem com aceptores (p. ex., albumina sérica) existentes no organismo.

Os aceptores são componentes que não causam diretamente qualquer alteração na resposta bioquímica ou fisiológica. Entretanto, as interações dos fármacos com os aceptores como a albumina sérica podem alterar a farmacocinética das suas ações.

 

Capítulo 4 - Toxicidade por fármacos e envenenamento

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4

Capítulo

Toxicidade por fármacos e envenenamento

A farmacologia intercepta a toxicologia quando a resposta fisiológica ao fármaco é um efeito adverso.

O veneno é qualquer substância, incluindo qualquer fármaco, que tem a capacidade de prejudicar o organismo vivo. O envenenamento implica inerentemente aquele efeito fisiológico prejudicial resultante da exposição a medicamentos, drogas ilícitas ou substâncias químicas.

DOSE-RESPOSTA

Há uma relação dose-resposta gradual nos indivíduos e quântica na população (Capítulos 2 e 3). As doses gradativas de um fármaco administrado a determinado indivíduo geralmente produzem respostas mais intensas à medida que são aumentadas. Na relação dose-resposta quântica, a porcentagem da população afetada aumenta à medida que as doses são elevadas; a relação é quântica quando o efeito é especificado como presente ou ausente em determinado indivíduo. Esse fenômeno dose-resposta quântica é utilizado para determinar a dose letal média (DL50) dos fármacos como definido na

 

Capítulo 5 - Transportadores de membrana e resposta aos fármacos

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5

Capítulo

Transportadores de membrana e resposta aos fármacos

Os transportadores são proteínas da membrana encontradas em todos os organismos. Essas proteínas controlam o influxo de nutrientes, íons essenciais, o efluxo de produtos de degradação celular, toxinas ambientais, fármacos e outros xenobióticos (Figura 5-1). Em conformidade com suas funções críticas na homeostasia celular, cerca de 7% dos genes do genoma humano, ou seja, cerca de 2.000 genes, codificam transportadores ou proteínas relacionadas com o transporte. As funções dos transportadores de membrana podem ser facilitadas (equilibradoras, não necessitam de energia) ou ativas (exigem energia). Ao considerar o transporte de fármacos, os farmacologistas geralmente classificam os transportadores em duas grandes superfamílias: os transportadores ABC (ATP binding cassette [conjunto de ligação ao ATP]) e os SLC (solute carrier [carreador de solutos]).

As proteínas ABC, em sua maioria, pertencem à família dos transportadores ativos primários, que dependem da hidrólise do ATP para bombear ativamente os seus substratos através das membranas.

 

Capítulo 6 - Metabolismo dos fármacos

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6

Capítulo

Metabolismo dos fármacos

CONTROLE DA EXPOSIÇÃO AOS XENOBIÓTICOS

As substâncias estranhas ao organismo, ou xenobióticos, são metabolizadas pelas mesmas reações enzimáticas e sistemas transportadores utilizados no metabolismo normal dos componentes da dieta. Os fármacos são considerados xenobióticos e a maioria é amplamente metabolizada pelos seres humanos.

A capacidade de metabolizar xenobióticos torna o desenvolvimento de fármacos muito demorado e dispendioso, em grande parte devido:

•• Às variações individuais na capacidade dos seres humanos de metabolizarem os fármacos

•• Às interações entre os fármacos

•• À ativação metabólica das substâncias químicas em derivados tóxicos e carcinogênicos

•• Às diferenças entre as espécies no que se refere à expressão das enzimas que metabolizam os fármacos e, deste modo, limitam o uso dos modelos animais para testar fármacos de modo a prever seus efeitos nos seres humanos

A maioria dos xenobióticos está sujeita a um ou vários processos metabólicos que constituem a oxidação da fase 1 e a conjugação da fase 2. O metabolismo atua no sentido de converter essas substâncias químicas hidrofóbicas em derivados mais hidrofílicos, que possam ser eliminados facilmente do corpo através da urina ou da bile.

 

Capítulo 7 - Farmacogenética

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7

Capítulo

Farmacogenética

Farmacogenética é o estudo das bases genéticas da variação da resposta aos fármacos. Nesse sentido mais amplo, a farmacogenética engloba a farmacogenômica, que utiliza instrumentos para estudar todo o genoma e avaliar os determinantes poligênicos da resposta aos fármacos. Os indivíduos diferem entre si a cada 300-1.000 nucleotídeos, com total estimado de 10 milhões de polimorfismos de um

único nucleotídeo (PUNs; substituições de pares de bases isoladas são encontradas com frequências

≥ 1% em determinada população) e milhares de variações do número de cópias do genoma. A tarefa da farmacogenética moderna é definir quais dessas variantes ou combinações de variantes têm consequências funcionais no que se refere aos efeitos farmacológicos.

IMPORTÂNCIA DA FARMACOGENÉTICA NA VARIABILIDADE

DA RESPOSTA AOS FÁRMACOS

A resposta aos fármacos é considerada um fenótipo determinado por genes e pelo ambiente. Ou seja, a resposta de um indivíduo a determinado fármaco depende da inter-relação complexa entre fatores ambientais

 

Capítulo 8 - Neurotransmissão: os sistemas nervosos autônomos e somáticos motor

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II

Seção Neurofarmacologia

8

Capítulo

Neurotransmissão: os sistemas nervosos autônomo e somático motor

ANATOMIA E FUNÇÕES GERAIS

O sistema nervoso autônomo (SNA, ou sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário) regula as funções autônomas que ocorrem sem controle consciente. Na periferia, ele consiste em nervos, gânglios e plexos que inervam o coração, vasos sanguíneos, glândulas e outras vísceras, e os músculos lisos em vários tecidos.

DIFERENÇAS ENTRE OS NERVOS AUTÔNOMOS E SOMÁTICOS

•• Os nervos eferentes do SNA suprem todas as estruturas inervadas do organismo, com a exceção dos músculos esqueléticos, que são servidos pelos nervos somáticos.

•• As junções sinápticas mais distais do arco reflexo autônomo ocorrem em gânglios situados inteiramente fora do eixo cerebrospinal. Os nervos somáticos são desprovidos de gânglios periféricos, e as suas sinapses localizam-se, em sua totalidade, no interior do eixo cerebrospinal.

 

Capítulo 9 - Agonistas e antagonistas dos receptores muscarínicos

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9

Capítulo

Agonistas e antagonistas dos receptores muscarínicos

ACETILCOLINA E SEU RECEPTOR MUSCARÍNICO

No sistema nervoso periférico, os receptores muscarínicos da acetilcolina ocorrem principalmente nas células efetoras autônomas inervadas pelos nervos parassimpáticos pós-ganglionares. Os receptores muscarínicos também estão presentes nos gânglios autonômicos e em algumas células (p. ex., células endoteliais vasculares) que, paradoxalmente, recebem pouca ou nenhuma inervação colinérgica. No SNC, o hipocampo, córtex e tálamo têm grandes quantidades de receptores muscarínicos.

A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor natural para esses receptores e praticamente não tem nenhuma aplicação terapêutica sistêmica, porque suas ações são difusas e sua hidrólise é rápida, catalisada pela acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase plasmática. Os agonistas muscarínicos reproduzem os efeitos da ACh nesses locais e são congêneres da ACh ou alcaloides naturais com ações mais longas.

 

Capítulo 10 - Agentes anticolinesterásicos

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10

Capítulo

Agentes anticolinesterásicos

A acetilcolinesterase (AChE), termina a ação da acetilcolina (ACh) nas junções das várias terminações nervosas colinérgicas com seus órgãos efetores ou locais pós-sinápticos (Capítulo 8). Os fármacos que inibem a AChE são denominados agentes anticolinesterásicos (anti-ChE). Em consequência, provocam o acúmulo de ACh nas proximidades das terminações nervosas colinérgicas e, assim, são potencialmente capazes de exercer efeitos equivalentes à estimulação excessiva dos receptores colinérgicos em todo o sistema nervoso central e no periférico. Os agentes anti-ChE tiveram extensa aplicação como agentes tóxicos, na forma de inseticidas para a agricultura, pesticidas e os potentes

“gases dos nervos”, na guerra química. Entretanto, alguns compostos dessa classe são usados como agentes terapêuticos no tratamento da doença de Alzheimer.

História.  A fisostigmina, também denominada eserina, é um alcaloide obtido da fava-de-calabar ou fava-de-ordálio, a semente madura seca de Physostigma venenosum, uma planta perene encontrada na região tropical da África ocidental. A fava-de-calabar era outrora utilizada por tribos nativas daquela região como “veneno de ordálio” em julgamentos de bruxaria nos quais o culpado era quem morria devido ao veneno, enquanto o que sobrevivesse era considerado inocente.

 

Capítulo 11 - Fármacos que atuam na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos

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11

Capítulo

Fármacos que atuam na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos

O receptor nicotínico da acetilcolina (ACh) medeia a neurotransmissão pós-sináptica na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos; no SNC, esse receptor controla em grande parte a liberação dos neurotransmissores pelas estruturas pré-sinápticas. O receptor é denominado de receptor nicotínico da acetilcolina, porque pode ser estimulado pelo alcaloide nicotina e pelo neurotransmissor

ACh. Na junção neuromuscular e nos gânglios, existem diferentes subtipos de receptores nicotínicos.

RECEPTOR NICOTÍNICO DA ACETILCOLINA

A ligação da ACh ao receptor nicotínico inicia o potencial da placa terminal (PPT) nos músculos ou o potencial pós-sináptico excitatório (PPSE) nos gânglios periféricos (Capítulo 8). O receptor nicotínico tornou-se o protótipo de outros canais iônicos pentaméricos ativados por ligandos, que incluem os receptores para os aminoácidos inibitórios (ácido g-aminobutírico [GABA] e glicina; Capítulo 14) e da serotonina (o receptor da 5-HT3; Capítulo 13) (Figura 11-1).

 

Capítulo 12 - Agonistas e antagonistas adrenérgicos

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12

Capítulo

Agonistas e antagonistas adrenérgicos

Catecolaminas e fármacos simpatomiméticos

As catecolaminas e os fármacos simpatomiméticos são classificados em simpatomiméticos de ação direta, ação indireta ou de ação mista (Figura 12-1).

Os de ação direta atuam diretamente sobre um ou mais dos receptores adrenérgicos. Esses fármacos podem exibir considerável seletividade para um subtipo específico de receptor (p. ex., a fenilefrina para a1, a terbutalina para b2), ou podem ter pouca ou nenhuma seletividade, atuando sobre vários tipos de receptores (p. ex., epinefrina, que atua sobre os receptores a1, a2, b1, b2 e b3; norepinefrina, sobre os receptores a1, a2 e b1).

Os fármacos de ação indireta aumentam a disponibilidade da norepinefrina (NE) ou da epinefrina

(EPI) para estimular os receptores adrenérgicos por vários mecanismos:

•• Liberando ou deslocando NE das varicosidades nervosas simpáticas

•• Bloqueando o transporte da NE nos neurônios simpáticos (p. ex., cocaína) aumentando assim o tempo de permanência do transmissor no receptor

 

Capítulo 13 - 5-Hidroxitriptamina (serotonina) e dopamina

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13

Capítulo

5-Hidroxitriptamina (serotonina) e dopamina

A 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) e a dopamina (DA) têm importantes ações no SNC e na periferia. Foram delineados 14 subtipos de receptores de 5-HT e 5 subtipos de receptores de DA por análises farmacológicas e clonagem do cDNA. A disponibilidade de receptores clonados permitiu o desenvolvimento de fármacos seletivos para subtipos, bem como a elucidação das ações desses neurotransmissores no nível molecular.

5-HIDROXITRIPtAMINA

A 5-HT é encontrada em altas concentrações nas células enterocromafins por todo o trato gastrintestinal (GI), em grânulos de armazenamento nas plaquetas e largamente por todo o SNC. A 5-HT regula o músculo liso no sistema cardiovascular e no trato GI e aumenta a aglutinação das plaquetas.

SÍNTESE E METABOLISMO DA 5-HT. A 5-HT é sintetizada em via de duas etapas, a partir do aminoácido essencial, triptofano (Figura 13-1).

O triptofano é transportado ativamente até o cérebro por uma proteína transportadora. Os níveis de triptofano no cérebro refletem sua concentração no plasma e as concentrações plasmáticas de outros aminoácidos que competem pelo transportador de captação no cérebro. A triptofano hidroxilase, enzima que limita a velocidade na via de síntese, converte o triptofano em L-5-hidroxitriptofano; essa enzima não é regulada por inibição pelo produto final. A triptofano hidroxilase do cérebro em geral não é saturada com o substrato; em consequência é a concentração de triptofano no cérebro que influencia a síntese de 5-HT.

 

Capítulo 14 - Neurotransmissão e sistema nervoso central

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14

Capítulo

Neurotransmissão e sistema nervoso central

PRINCÍPIOS DA ORGANIZAÇÃO DO SNC

O cérebro é uma reunião complexa de neurônios e núcleos inter-relacionados que regulam tanto suas próprias atividades quanto as atividades um do outro de maneira dinâmica, geralmente por meio de neurotransmissão química. É útil analisar as principais regiões anatômicas do SNC e suas associações a sistemas neurotransmissores específicos e o efeito dos agentes farmacológicos sobre eles.

ORGANIZAÇÃO CELULAR CEREBRAL

Neurônios. Os neurônios são classificados de acordo com a função (sensoriais, motores ou interneurônios), a localização, a identidade do transmissor que sintetizam e liberam ou a classe(s) de receptores expressos na superfície celular. Os neurônios apresentam as características citológicas de células secretoras altamente ativas com núcleos volumosos: grandes quantidades de retículo endoplasmático liso e rugoso; e agrupamentos abundantes de retículo endoplasmático liso especializado (complexo de Golgi), nos quais os produtos secretores da célula são acondicionados em organelas envolvidas por membrana para serem transportados do pericário para o axônio ou os dendritos. Os locais de comunicação interneuronal no SNC são chamados de sinapses. Como ocorre com as “junções” periféricas, as sinapses centrais caracterizam-se por acúmulos de vesículas sinápticas minúsculas (50-150 nm).

 

Capítulo 15 - Tratamento farmacológico da depressão e dos transtornos de ansiedade

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15

Capítulo

Tratamento farmacológico da depressão e dos transtornos de ansiedade

A depressão e os transtornos de ansiedade são as doenças mentais mais comuns, acometendo mais de 10-15% da população em algum período de suas vidas. Com advento de fármacos mais seletivos e seguros, o uso de antidepressivos e ansiolíticos mudou do domínio da psiquiatria para outras especialidades clínicas, incluindo o atendimento primário. Apesar da segurança relativa da maioria dos antidepressivos e ansiolíticos comumente usados ainda assim, seu uso ideal requer uma compreensão clara de seu mecanismo de ação, farmacocinética, potenciais interações medicamentosas e do diagnóstico diferencial das doenças psiquiátricas.

Uma confluência de sintomas de depressão e ansiedade pode afetar um paciente de forma isolada; alguns dos fármacos abordados aqui são eficazes no tratamento de ambos os distúrbios, o que sugere mecanismos comuns subjacentes de fisiopatologia e resposta à farmacoterapia. Em grande medida, nossa compreensão atual dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes à depressão e ansiedade foi inferida a partir dos mecanismos de ação dos compostos psicofarmacológicos (Capítulo 14). Embora os transtornos de depressão e ansiedade envolvam uma ampla variedade de sintomas, como alterações do humor, do comportamento, da função somática e da cognição, foi obtido algum progresso no desenvolvimento de modelos animais que respondem com alguma sensibilidade e seletividade aos fármacos antidepressivos ou ansiolíticos. Os últimos 50 anos presenciaram avanços notáveis na descoberta e no desenvolvimento de fármacos para o tratamento de depressão e ansiedade.

 

Capítulo 16 - Farmacoterapia da psicose e da mania

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16

Capítulo

Farmacoterapia da psicose e da mania

A psicose é um sintoma de doença mental caracterizado por um senso distorcido ou inexistente da realidade. Os transtornos psicóticos comuns incluem os transtornos de humor (depressão maior ou mania) com características psicóticas, psicose induzida por substâncias, demência com características psicóticas, delirium com aspectos psicóticos, transtorno psicótico breve, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo e esquizofrenia. A esquizofrenia tem prevalência mundial de 1%, mas os pacientes com esquizofrenia apresentam características que se estendem além daquelas observadas em outras doenças psicóticas. Os sintomas positivos dos transtornos psicóticos incluem: alucinações, ilusões, fala desorganizada e comportamento desorganizado ou agitado. Os pacientes com esquizofrenia também sofrem com sintomas negativos (apatia, avolição, alogia) e déficits cognitivos, principalmente déficits de memória operacional, velocidade de processamento e cognição social.

 

Capítulo 17 - Hipnóticos e sedativos

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17

Capítulo

Hipnóticos e sedativos

Os depressores do SNC discutidos neste capítulo incluem os benzodiazepínicos, outros agonistas do receptor benzodiazepínico (os “compostos Z”), os barbitúricos e os agentes sedativo-hipnóticos de estrutura química variada. Os fármacos sedativo-hipnóticos mais antigos deprimem o SNC de maneira dependente da dose, produzindo progressivamente um espectro de respostas que vão desde a sedação branda até o coma e a morte. Um fármaco sedativo diminui a atividade, modera a excitação e acalma a pessoa que o recebe, enquanto um fármaco hipnótico produz sonolência e facilita o início e a manutenção do sono que lembra o natural em suas características eletroencefalográficas e do qual o indivíduo pode ser facilmente acordado.

A sedação é um efeito colateral de muitos fármacos que geralmente não são depressores do SNC (p. ex., agentes anti-histamínicos e antipsicóticos). Embora esses agentes possam intensificar os efeitos dos depressores do SNC, eles em geral produzem efeitos terapêuticos mais específicos com concentrações muito menores do que aquelas que causam substancial depressão do SNC. Os sedativo-hipnóticos benzodiazepínicos são semelhantes a esses agentes; embora possa ocorrer coma com doses muito altas, nem anestesia cirúrgica nem intoxicação fatal são produzidos por benzodiazepínicos na ausência de outros fármacos com ações depressoras do SNC; uma exceção importante é o midazolam, que foi associado a redução do volume respiratório e da frequência respiratória. Além disso, existem antagonistas específicos dos benzodiazepínicos. Esta enorme quantidade de propriedades afasta os agonistas do receptor benzodiazepínico de outros fármacos sedativo-hipnóticos e partilha uma medida de segurança de que os benzodiazepínicos e os compostos Z mais recentes têm substituído amplamente os agentes mais antigos para o tratamento da insônia e da ansiedade.

 

Capítulo 18 - Opioides, analgesia e tratamento da dor

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18

Capítulo

Opioides, analgesia e tratamento da dor

A dor é um componente presente praticamente em todas as patologias clínicas e seu tratamento é um imperativo clínico fundamental. Os opioides constituem a base do tratamento da dor, mas o controle eficaz da dor pode envolver, dependendo da condição dolorosa, uma ou mais classes de fármacos, inclusive anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), anticonvulsivantes e antidepressivos.

O termo opiáceo refere-se aos compostos relacionados estruturalmente com os produtos encontrados no ópio, derivados da resina retirada da papoula (Papaver somniferum). Os opiáceos incluem os alcaloides vegetais naturais como morfina, codeína, tebaína e muitos derivados semissintéticos. Opioide é qualquer composto, independentemente da sua estrutura, que possua as propriedades funcionais e farmacológicas de um opiáceo. Os opioides endógenos são os ligandos naturais dos receptores opioides encontrados nos animais. O termo endorfina é usado como sinônimo de peptídeos opioides endógenos, mas também se refere a um opioide endógeno específico, β-endorfina.

 

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