Delineando a pesquisa clínica

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Clássico da área, Delineando a pesquisa clínica chega à sua 4ª edição totalmente revisado e ampliado, constituindo-se em um guia conciso e de linguagem acessível para o planejamento e a implementação de pesquisas clínicas. Para tanto, são apresentadas informações sobre como elaborar a questão de pesquisa; desenvolver questionários, entrevistas e pesquisas on-line; escolher os sujeitos do estudo; planejar as aferições, o tamanho da amostra e o seu poder estatístico; planejar os diversos tipos de pesquisas clínicas; realizar pesquisas com dados existentes; abordar questões éticas; gerenciar os dados; implementar o estudo; garantir o controle de qualidade; conduzir estudos comunitários e internacionais e redigir proposta para solicitação de financiamento. As novidades desta edição incluem informações sobre ensaios clínicos de não inferioridade em estudos sobre eficácia comparativa; estudo de caso-controle com amostragem por incidência-densidade; confundimento e modificação de efeito; estudos para desenvolver regras de predição clínica; softwares de gerenciamento de dados; glossário de termos da área que facilita a compreensão dos temas abordados.

22 capítulos

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Introdução

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Introdução

Esta 4a edição de Delineando a pesquisa clínica marca o 25º aniversário da publicação da nossa a

1 edição. A presente obra tornou-se o livro-texto mais usado da área, com mais de 130.000 cópias vendidas e edições em outros idiomas, como espanhol, português, árabe, chinês, coreano e japonês. Elaboramos este manual para pesquisa clínica em todas as suas nuances: ensaios clínicos, epidemiologia observacional, ciência translacional, pesquisa orientada ao paciente, ciência comportamental e pesquisa em assistência à saúde. Usamos termos e princípios da epidemiologia, apresentamos informação conceitual avançada de forma prática e acessível ao leitor e sugerimos abordagens de bom senso para muitas decisões envolvidas ao se delinear um estudo.

Muitos de nossos leitores são médicos, enfermeiros, farmacêuticos e outros cientistas da saúde que estão iniciando sua carreira em pesquisa clínica e usam este livro como guia para delinear e conduzir seus estudos. Muitos outros são médicos em programas de residência ou alunos de faculdades da área de saúde – medicina, enfermagem, farmácia e saúde pública, entre outros – que usam a presente obra para tornarem-se leitores exigentes com uma compreensão das forças e limitações dos estudos de pesquisa que informam a prática da clínica baseada em evidências. Um terceiro público consiste em estudantes ainda não graduados que estão se preparando para entrar nessa área e que têm interesse em conhecer o mundo da pesquisa clínica.

 

Capítulo 1 - Introdução: anatomia e fisiologia da pesquisa clínica

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CAPÍTULO

1

Introdução: anatomia e fisiologia da pesquisa clínica

Stephen B. Hulley, Thomas B. Newman e Steven R. Cummings

Este capítulo introduz a pesquisa clínica sob duas perspectivas distintas, estabelecendo linhas temáticas que andam juntas no decorrer do livro. A primeira é a anatomia da pesquisa – de que ela é feita. Isso inclui os elementos tangíveis do plano de estudo, como questão de pesquisa, delineamento (desenho), sujeitos, medidas, cálculo do tamanho de amostra e assim por diante. A meta do investigador é montar esses componentes de forma que o projeto se torne factível e eficiente.

A outra linha temática é a fisiologia da pesquisa – como ela funciona. Os estudos são

úteis na medida em que possibilitam inferências válidas, primeiro sobre o que ocorreu na amostra do estudo e então sobre a generalização desses eventos para indivíduos externos ao estudo. Assim, a meta é minimizar erros, aleatórios ou sistemáticos, que ameacem as conclusões advindas dessas inferências.

 

Capítulo 2 - Elaborando a questão de pesquisa e desenvolvendo o plano de estudo

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CAPÍTULO

2

Elaborando a questão de pesquisa e desenvolvendo o plano de estudo

Steven R. Cummings, Warren S. Browner e Stephen B. Hulley

A questão de pesquisa é a incerteza que o investigador pretende resolver ao realizar o estudo. Não faltam questões de pesquisa. Mesmo quando é possível responder a uma questão, continuamos cercados por outras. Por exemplo, ensaios clínicos estabeleceram que tratamentos que bloqueiam a síntese de estradiol (inibidores da aromatase) reduzem o risco de câncer de mama em mulheres que já tiveram câncer em estágio inicial (1). No entanto, isso levou a novas questões: Por quanto tempo deve-se estender o tratamento; o tratamento previne câncer de mama em pacientes com mutações nos genes BRCA1 e BRCA2; e qual a melhor forma de prevenir a osteoporose, que é um efeito adverso conhecido dessas medicações? É possível ir além e elaborar questões primariamente preventivas, como: esses tratamentos são efetivos e seguros para a prevenção do câncer de mama mesmo em mulheres saudáveis?

 

Capítulo 3 - Escolhendo os sujeitos do estudo: especificando, amostragem e recrutamento

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CAPÍTULO

3

Escolhendo os sujeitos do estudo: especificação, amostragem e recrutamento

Stephen B. Hulley, Thomas B. Newman e Steven R. Cummings

Escolher corretamente os sujeitos do estudo é fundamental para garantir que os resultados representem fielmente o que ocorre na população de interesse. Para tanto, o protocolo deve especificar uma amostra de sujeitos que possam ser estudados dentro das limitações de orçamento e de tempo disponível (isto é, que não seja nem muito grande nem de difícil acesso) e que seja, ao mesmo tempo, suficientemente grande para controlar o erro aleatório e representativa para permitir a generalização dos achados para a população que se quer estudar.

A capacidade de generalização raramente é uma simples questão de sim ou de não; envolve, na verdade, um julgamento qualitativo complexo que depende da escolha da população e do desenho amostral.

Trataremos da escolha do número apropriado de sujeitos para estudo no Capítulo 6.

 

Capítulo 4 - Planejando as aferições: precisão, acurácia e validade

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CAPÍTULO

4

Planejando as aferições: precisão, acurácia e validade

Stephen B. Hulley, Thomas B. Newman e Steven R. Cummings

As aferições descrevem fenômenos em termos que podem ser analisados estatisticamente. Por sua vez, a validade de um estudo depende da capacidade que as variáveis delineadas têm de representar os fenômenos de interesse (Figura 4.1). Por exemplo, quão bem um glicosímetro portátil mede a glicemia, ou um questionário sobre insônia mede a quantidade e a qualidade do sono?

Este capítulo inicia tratando de como a escolha da escala de medida influencia o seu conteúdo informativo. Então abordamos a meta central, que é minimizar o erro de aferição.

Isso envolve como delinear medidas que são relativamente precisas (livres de erro aleatório) e acuradas (livres de erro sistemático), melhorando, assim, a adequação das inferências causais dessas aferições para os fenômenos de interesse. Em seguida, abordamos o conceito de validade, um parente qualitativo da acurácia. Por fim, concluímos com algumas considerações sobre aferições na pesquisa clínica e translacional, enfatizando as vantagens de armazenar espécimes para aferições posteriores.

 

Capítulo 5 - Preparando-se para estimar o tamanho de amostra: hipóteses e princípios básicos

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CAPÍTULO

5

Preparando-se para estimar o tamanho de amostra: hipóteses e princípios básicos

Warren S. Browner, Thomas B. Newman e Stephen B. Hulley

Uma vez decidido o que e quem estudar e que delineamento será usado, é preciso decidir quantos sujeitos deverão compor a amostra. Até mesmo o estudo mais rigorosamente executado poderá não responder à questão de pesquisa se o tamanho de amostra for insuficiente.

Por outro lado, um estudo com amostra muito grande traz mais dificuldades e custos do que o necessário. A meta do planejamento do tamanho de amostra é estimar um número adequado de sujeitos para um dado delineamento de pesquisa.

Embora possam servir como guia útil, os cálculos de tamanho de amostra dão a falsa impressão de objetividade estatística. Sua acurácia depende inteiramente dos dados e das estimativas empregados, que muitas vezes são apenas adivinhações ou “chutes” informados.

É útil pensar no planejamento do tamanho de amostra como uma forma matemática de fazer uma estimativa grosseira. Muitas vezes, isso revela que o delineamento do estudo não é factível ou que é preciso mudar as variáveis preditoras ou de desfecho. Portanto, o tamanho de amostra deve ser estimado em um estágio inicial do processo de delineamento do estudo, quando ainda é possível fazer mudanças maiores.

 

Capítulo 6 - Estimando o tamanho de amostra e o poder estatístico: aplicações e exemplos

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CAPÍTULO

6

Estimando o tamanho de amostra e o poder estatístico: aplicações e exemplos

Warren S. Browner, Thomas B. Newman e Stephen B. Hulley

O Capítulo 5 introduziu os princípios básicos que norteiam os cálculos de tamanho de amostra. Este capítulo apresenta várias receitas para o uso desses princípios para estimar o tamanho de amostra necessário para um projeto de pesquisa. A primeira seção expõe como estimar o tamanho de amostra em estudos analíticos ou experimentais, incluindo tópicos especiais com aplicabilidade a esses estudos, como análise multivariada. A segunda seção trata de estudos primariamente descritivos. As demais seções abordam estudos com tamanho de amostra fixo, estratégias para maximizar o poder estatístico e procedimentos para estimar o tamanho de amostra quando parece não haver informações suficientes para fazê-lo.

O capítulo encerra com a apresentação de erros comuns a serem evitados.

Nos apêndices, são apresentadas tabelas e fórmulas para vários métodos básicos de estimativa de tamanho de amostra. Além disso, há uma calculadora na página deste livro na internet (em inglês) (www.epibiostat.ucsf.edu/dcr/), e existem muitas outras páginas na internet que possibilitam cálculos de tamanho de amostra interativos e instantâneos; faça uma busca por “sample size calculator” (calculadora de tamanho de amostra). A maioria dos pacotes estatísticos também pode estimar o tamanho de amostra para delineamentos de pesquisa comuns.

 

Capítulo 7 - Delineando estudos transversais e de coorte

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CAPÍTULO

7

Delineando estudos transversais e de coorte

Stephen B. Hulley, Steven R. Cummings e Thomas B. Newman

Os estudos observacionais têm dois objetivos principais: descritivo, examinar as distribuições das variáveis preditoras e de desfecho em uma população, e analítico, caracterizar as associações entre essas variáveis. Neste capítulo, apresentamos dois delineamentos observacionais básicos, definidos de acordo com a sequência temporal em que são feitas as aferições.

No estudo transversal, todas as medições são feitas em uma única ocasião ou durante um curto período de tempo. Sorteia-se uma amostra da população e examinam-se as distribuições das variáveis dentro dessa amostra, designando as variáveis preditora e de desfecho com base na plausibilidade biológica e em informações de outras fontes. Por exemplo, se o investigador estiver interessado em estudar a relação entre peso corporal e pressão arterial, ele poderia medir essas variáveis em cada participante em uma única visita à clínica onde é feita a pesquisa e avaliar se os sujeitos com maior peso corporal têm maior probabilidade de apresentarem hipertensão.

 

Capítulo 8 - Delineando estudos de caso-controle

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CAPÍTULO

8

Delineando estudos de caso-controle

Thomas B. Newman, Warren S. Browner, Steven R. Cummings e Stephen B. Hulley

No Capítulo 7, introduzimos os estudos de coorte, em que a sequência das medições é a mesma da cronologia de causa e efeito: primeiro, mede-se a variável preditora e, depois (após um intervalo de seguimento), o desfecho. O estudo de caso-controle inverte essa sequência temporal. Ele começa com a seleção de uma amostra de pacientes com o desfecho (casos) e outra amostra sem o desfecho (controles); então, comparam-se os níveis das variáveis preditoras nas duas amostras para determinar quais estão associadas ao desfecho. Por exemplo, um estudo de caso-controle poderia reunir um conjunto de casos de melanoma ocular e uma amostra de controles hígidos. Então, buscar-se-iam dados em cada grupo sobre exposição prévia à soldagem a arco elétrico, para estimar como ela afeta o risco de desenvolver melanoma ocular. O delineamento de caso-controle tem custo relativamente baixo e é muito eficiente para estudar doenças raras.

 

Capítulo 9 - Fortalecendo a inferência causal em estudos observacionais

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CAPÍTULO

9

Fortalecendo a inferência causal em estudos observacionais

Thomas B. Newman, Warren S. Browner e Stephen B. Hulley

A maioria dos estudos observacionais tem como objetivo mostrar que uma variável preditora

é causa de um desfecho. Por exemplo, que comer brócolis leva a uma diminuição do risco de câncer de cólon (algumas exceções são os estudos sobre testes diagnósticos e prognósticos, discutidos no Capítulo 12). Identificar associações causais entre uma variável preditora e um desfecho é importante, uma vez que ajuda a compreender a biologia de uma doença, a buscar formas de reduzir ou prevenir sua ocorrência e até mesmo a sugerir potenciais tratamentos.

Entretanto, nem toda associação encontrada em um estudo observacional representa uma relação de causa-efeito.

De fato, há quatro outras possíveis explicações gerais para uma associação entre um preditor e um desfecho em um estudo observacional (Tabela 9.1). Duas delas, acaso e viés, dão origem a associações espúrias entre preditor e desfecho na amostra do estudo, que não existem na população.

 

Capítulo 10 - Delineando um ensaio clínico randomizado cego

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CAPÍTULO

10

Delineando um ensaio clínico randomizado cego

Steven R. Cummings, Deborah Grady e Stephen B. Hulley

Em um ensaio clínico, o investigador aplica uma intervenção e observa os seus efeitos sobre um ou mais desfechos. A principal vantagem de um ensaio clínico em relação a um estudo observacional é sua capacidade de demonstrar causalidade. A alocação aleatória da intervenção minimiza a influência de variáveis confundidoras, e o cegamento pode minimizar a possibilidade de os efeitos aparentes serem explicados por diferenças no uso de cointervenções nos grupos de tratamento e controle ou por vieses na mensuração ou adjudicação dos desfechos.

Entretanto, um ensaio clínico geralmente apresenta custo elevado, demanda tempo, aborda uma questão restrita e às vezes expõe os participantes a potenciais danos. Por esses motivos, devem ser reservados para questões de pesquisa já amadurecidas e quando estudos observacionais e outras linhas de evidência sugerem que uma intervenção possa ser eficaz, mas faltam evidências mais fortes para que ela possa ser aprovada ou recomendada.

 

Capítulo 11 - Delineamentos alternativos para o ensaio clínico randomizado e tópicos relacionados à implementação

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CAPÍTULO

11

Delineamentos alternativos para o ensaio clínico randomizado e tópicos relacionados à implementação

Deborah Grady, Steven R. Cummings e Stephen B. Hulley

No capítulo anterior, abordamos o delineamento clássico do ensaio clínico randomizado cego em paralelo: como selecionar e mascarar a intervenção e o controle, alocar aleatoriamente as intervenções, escolher os desfechos, lidar com os eventos adversos, selecionar os participantes e medir as variáveis basais e de desfecho.

Neste capítulo, descreveremos delineamentos alternativos intergrupos randomizados e não randomizados, bem como delineamentos intragrupos, estudos cruzados e estudos-piloto. Então abordaremos a condução do ensaio clínico, incluindo a adesão à intervenção e ao seguimento, bem como a avaliação e adjudicação dos desfechos. Por fim, concluiremos com uma discussão sobre questões estatísticas, como monitoramento interino para a interrupção precoce do ensaio clínico, análises de intenção de tratar e por protocolo e o uso de análises de subgrupos para identificar modificação de efeito.

 

Capítulo 12 - Delineando estudos sobre testes médicos

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CAPÍTULO

12

Delineando estudos sobre testes médicos

Thomas B. Newman, Warren S. Browner, Steven R. Cummings e Stephen B. Hulley

Os testes médicos, usados, por exemplo, no rastreamento de um fator de risco, no diagnóstico de uma doença e na estimativa do prognóstico de um paciente, são um aspecto importante da pesquisa clínica. Os delineamentos apresentados neste capítulo podem ser usados para estudar se um determinado teste deve ser realizado e em quem ele deve ser aplicado.

A maioria dos delineamentos para o estudo de testes médicos lembra os delineamentos observacionais dos Capítulos 7 e 8. Há, no entanto, diferenças importantes entre a maioria dos estudos observacionais e aqueles usados para avaliar testes médicos. A diferença mais importante é que a meta da maioria dos estudos observacionais é identificar associações estatisticamente significativas (Capítulo 5) que representam relações causais. Por sua vez, em estudos sobre testes médicos, não basta demonstrar que um resultado de teste tem uma associação estatisticamente significativa com uma determinada condição para determinar que ele é clinicamente útil, e, além disso, nesses casos, a causalidade geralmente é irrelevante.

 

Capítulo 13 - Pesquisas com dados existentes

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CAPÍTULO

13

Pesquisas com dados existentes

Deborah G. Grady, Steven R. Cummings e Stephen B. Hulley

Muitas questões de pesquisa podem ser respondidas de forma rápida e eficiente a partir de dados ou amostras biológicas já coletados. Há três abordagens gerais para utilizar esses recursos existentes. A análise de dados secundários é o uso de dados existentes para investigar questões de pesquisa diferentes daquelas para as quais os dados foram originalmente coletados. Estudos suplementares acrescentam uma ou mais medidas a um estudo, muitas vezes em um subconjunto de participantes, para responder a uma outra questão de pesquisa. Revisões sistemáticas combinam os resultados de vários estudos anteriores sobre uma determinada questão de pesquisa, muitas vezes calculando uma estimativa-sumário de efeito que tem uma precisão maior do que a das estimativas dos estudos individuais. O uso criativo de dados e amostras biológicas existentes é uma forma eficaz para jovens investigadores com recursos limitados começarem a responder a questões de pesquisa importantes, ganharem experiência valiosa em uma área de pesquisa e às vezes encontrarem um achado publicável em um curto espaço de tempo.

 

Capítulo 14 - Abordando questões éticas

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CAPÍTULO

14

Abordando questões éticas

Bernard Lo e Deborah G. Grady

As pesquisas envolvendo seres humanos geram preocupações éticas, pois voluntários aceitam inconveniências e riscos com o objetivo de fazer avançar o conhecimento científico e beneficiar os outros. As pessoas que participam em pesquisas clínicas e ajudam a financiá-las precisam ter a confiança de que a pesquisa será conduzida de acordo com padrões

éticos estritos.

Neste capítulo, começaremos abordando a história da supervisão regulatória das pesquisas e então revisaremos os princípios éticos e as regulamentações sobre pesquisas com seres humanos nos Estados Unidos*, especialmente as exigências em relação à aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) e ao consentimento informado. Por fim, abordaremos questões relacionadas à má-conduta científica, ao conflito de interesse e às questões

éticas em tipos específicos de pesquisa.

■ HISTÓRIA DAS REGULAMENTAÇÕES SOBRE A PESQUISA CLÍNICA

 

Capítulo 15 - Elaborando questionários, entrevistas e instrumentos on-line

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CAPÍTULO

15

Elaborando questionários, entrevistas e instrumentos on-line

Steven R. Cummings, Michael A. Kohn e Stephen B. Hulley

Grande parte das informações utilizadas na pesquisa clínica é coletada por meio de questionários em papel ou em formato eletrônico, ou por meio de entrevistas. A validade dos resultados depende da qualidade desses instrumentos. Neste capítulo, descreveremos os componentes de bons questionários e entrevistas e abordaremos os procedimentos para sua elaboração.

Cada vez mais os pesquisadores clínicos têm acesso a opções para desenvolver questionários on-line, como o REDCap, uma plataforma on-line de gerenciamento de dados desenvolvida por um consórcio liderado pela Universidade de Vanderbilt, além de produtos comerciais, incluindo o SurveyMonkey, o Zoomerang, o Qualtrics e o QuesGen. Esses produtos oferecem ferramentas e funcionalidades on-line para facilitar o desenvolvimento de instrumentos de coleta de dados que permitem o envio de e-mails automáticos para os participantes e a postagem na página do estudo na internet. Apesar dessa transição, ainda em curso, de questionários em papel para instrumentos on-line, os princípios da elaboração de bons instrumentos permanecem os mesmos: escrever instruções claras e questões bem formuladas que estimulam respostas informativas (1).

 

Capítulo 16 - Gerenciando dados

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CAPÍTULO

16

Gerenciando dados

Michael A. Kohn, Thomas B. Newman e Stephen B. Hulley

Como visto em capítulos anteriores, para realizar uma pesquisa clínica, é necessário definir o delineamento, delimitar a população de estudo e especificar as variáveis preditoras e de desfecho. Ao final do processo, a maior parte das informações sobre os sujeitos e as variáveis estará em um banco de dados computadorizado que servirá para armazenar, atualizar e monitorar os dados, bem como para formatá-los para análises estatísticas. Nesse banco de dados, também é possível armazenar dados administrativos, como listagens de chamadas telefônicas, agendas de visitas e registros de reembolsos. Bancos de dados simples que consistem em tabelas de dados individuais podem ser mantidos por meio de planilhas eletrônicas ou softwares estatísticos. Bancos de dados mais complexos que contêm múltiplas tabelas interrelacionadas requerem sistemas de gerenciamento de bases de dados.

Para fazer o gerenciamento de dados na pesquisa clínica, é preciso definir as tabelas de dados, desenvolver um sistema para a entrada dos dados e realizar consultas (queries) nos dados coletados para fins de monitoramento e análise. Em ensaios clínicos de grande porte, especialmente naqueles que buscam obter aprovação regulatória de um novo medicamento ou dispositivo, os especialistas que criam os formulários de entradas de dados, gerenciam e monitoram o processo de coleta e formatam e extraem os dados para análise são chamados de gerentes de dados clínicos (1). As grandes indústrias farmacêuticas que realizam múltiplos ensaios clínicos dedicam um volume significativo de recursos e de pessoal para o gerenciamento de dados clínicos. Embora geralmente em escala muito menor, os investigadores iniciantes também precisam estar bastante atentos a questões relacionadas ao gerenciamento de dados.

 

Capítulo 17 - Implementando o estudo e controlando a qualidade

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CAPÍTULO

17

Implementando o estudo e controlando a qualidade

Deborah G. Grady e Stephen B. Hulley

A maior parte deste livro concentrou-se no lado esquerdo do modelo de pesquisa clínica, abordando aspectos do delineamento (Figura 17.1). Neste capítulo, enfocaremos o lado direito, abordando aspectos da implementação. Mesmo os melhores projetos de pesquisa, cuidadosamente delineados no papel, podem, na prática, funcionar de modo muito diferente do esperado. Pode não haver pessoal técnico disponível com a capacitação adequada, a área física pode não ser a ideal, os participantes podem estar menos dispostos a ingressar no estudo do que o antecipado, a intervenção pode ser mal tolerada e as aferições podem ser de difícil execução. As conclusões de um estudo bem delineado podem ser comprometidas pela ignorância, falta de cuidado, falta de treinamento e de padronização e por outros problemas na finalização e na implementação do protocolo.

A implementação bem-sucedida inicia pela montagem dos recursos para dar início ao estudo, que incluem área física e pessoal de pesquisa e financeiro. A tarefa seguinte é finalizar o protocolo com um processo de pré-testagem dos planos de recrutamento, aferições e intervenções, em uma tentativa de evitar a necessidade de revisões no protocolo após o início da coleta de dados. O estudo é então conduzido de forma sistematizada quanto ao controle de qualidade de procedimentos clínicos e laboratoriais e de gerenciamento de dados, seguindo os princípios das Boas Práticas Clínicas (GPC, Good Clinical Practice).

 

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