Manual de Farmacologia Psiquiátrica de Kaplan & Sadock - 6.ed.

Autor(es): Benjamin J. Sadock
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Manual de Farmacologia Psiquiátrica de Kaplan & Sadock, 6ª edição, é essencial para psiquiatras e residentes em psiquiatria, assim como para outros profissionais da área médica que necessitem de informações atuais sobre psicofarmacologia.

34 capítulos

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Capítulo 1 - Princípios gerais de psicofarmacologia

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Princípios gerais de psicofarmacologia

INTRODUÇÃO

Os medicamentos utilizados para tratar os transtornos psiquiátricos figuram entre as classes de agentes farmacêuticos mais prescritos. Nos Estados Unidos, os antidepressivos só perdem para os agentes redutores de gordura, na quantidade de prescrições. Os antipsicóticos estão entre as classes de fármacos de aumento mais rápido. Os benzodiazepínicos e outros agentes de ação similar que reduzem a ansiedade e estimulam o sono encontram-se permanentemente entre os medicamentos mais amplamente prescritos. Além dos agentes aprovados pela U.S. Food and Drug

Administration (FDA) para uso como intervenções primárias para transtornos mentais, muitos outros medicamentos são utilizados fora da indicação aprovada.

De fato, vários capítulos deste livro abordam substâncias que tratam condições clínicas gerais ou neurológicas, além das doenças mentais.

Há três termos gerais, usados de forma intercambiável, que descrevem os fármacos destinados ao tratamento de transtornos psiquiátricos: medicamentos psicotrópicos, medicamentos psicoativos e medicamentos psicoterapêuticos. Tradicionalmente, esses agentes eram divididos em quatro categorias: (1) medicamentos antipsicóticos ou neurolépticos, utilizados para tratar psicoses; (2) medicamentos antidepressivos, usados para tratar depressão; (3) medicamentos antimaníacos, ou estabilizadores do humor, empregados para tratar o transtorno bipolar; e (4) medicamentos antiansiedade ou ansiolíticos, utilizados para tratar estados de ansiedade

 

Capítulo 2 - Agonistas dos receptores a2-adrenérgicos, antagonistas dos receptoresa1-adrenérgicos: clonidina, guanfacina, prazosina e ioimbina

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Agonistas dos receptores a2-adrenérgicos, antagonistas dos receptores a1-adrenérgicos: clonidina, guanfacina, prazosina e ioimbina

A clonidina foi desenvolvida inicialmente como um medicamento anti-hipertensivo devido a seus efeitos noradrenérgicos. É um agonista dos receptores α2-adrenérgicos e reduz a noradrenalina plasmática, sendo estudado em várias doenças psiquiátricas e neurológicas, que incluem o transtorno de déficit de atenção/ hiperatividade (TDAH), os transtornos de tique, os transtornos de abstinência de

álcool e opioides e o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Sua utilização

é um pouco limitada, devido à sedação e à hipotensão que comumente causa; em crianças, sua limitação deve-se aos efeitos cardíacos. A guanfacina,* outro agonista dos receptores α2-adrenérgicos, é usada preferencialmente devido à sua afinidade diferencial por certos subtipos de receptores α2-adrenérgicos, que resulta em menos sedação e hipotensão. Contudo, há menos estudos clínicos da guanfacina do que da clonidina.

 

Capítulo 3 - Antagonistas dos receptoresβ-adrenérgicos

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Antagonistas dos receptores

β-adrenérgicos

Devido à inervação de muitos órgãos e vasos periféricos pela parte simpática da divisão autonômica do sistema nervoso, suas funções são basicamente controladas, em parte, por uma das duas principais classes de receptores adrenérgicos, os receptores a (discutidos no Cap. 2, sobre agonistas dos receptores a-adrenérgicos) e os receptores b. Além disso, esses receptores são subdivididos com base em sua ação e localização, sendo encontrados tanto perifericamente como no sistema nervoso central (SNC). Pouco depois de o propranolol ter sido introduzido no tratamento de condições cardíacas, ocorreram relatos de que esse medicamento também é útil para tratar a agitação, e seu uso propagou-se rapidamente na psiquiatria. Os cinco antagonistas dos receptores b-adrenérgicos de uso mais comum em psiquiatria são: propranolol, nadolol, metoprolol, pindolol e atenolol.

AÇÕES FARMACOLÓGICAS

Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos diferem com relação a lipofilia, rotas metabólicas, seletividade para receptores β e meias-vidas (Tab. 3.1). A absorção dos antagonistas dos receptores β-adrenérgicos pelo trato gastrintestinal é variável. Os agentes mais solúveis em lipídeos (i.e., que são lipofílicos) têm mais probabilidade de cruzar a barreira hematencefálica e penetrar no cérebro; os menos lipofílicos apresentam menos probabilidade. Quando são desejados efeitos sobre o SNC, um medicamento lipofílico é preferível; quando são almejadas somente ações periféricas, um agente menos lipofílico é mais indicado.

 

Capítulo 4 - Agentes anticolinérgicos

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Agentes anticolinérgicos

Os medicamentos anticolinérgicos bloqueiam as ações da atropina. Na prática clínica da psiquiatria, esses fármacos são utilizados principalmente como tratamento para transtornos do movimento induzidos por medicamentos, sobretudo o parkinsonismo induzido por neurolépticos, a distonia aguda induzida por neurolépticos e o tremor postural induzido por medicamentos.

ANTICOLINÉRGICOS

Ações farmacológicas

Todos os medicamentos anticolinérgicos são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (GI) após a administração oral e são suficientemente lipofílicos para penetrar no sistema nervoso central (SNC). O triexifenidil e a benzotropina atingem o pico de concentração plasmática em 2 a 3 horas após a administração oral e têm uma duração de ação de 1 a 12 horas. A benzotropina é absorvida de forma igualmente rápida pela via intramuscular (IM) ou intravenosa (IV); a administração IM é preferida em virtude de seu baixo risco de reações adversas.

 

Capítulo 5 - Anticonvulsivantes

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Anticonvulsivantes

Os mais recentes medicamentos anticonvulsivantes descritos neste capítulo foram desenvolvidos para o tratamento de epilepsia; no entanto, constatou-se também que apresentam efeitos benéficos nos transtornos psiquiátricos. Além disso, eles são usados no relaxamento dos músculos esqueléticos e na dor neurogênica. Esses medicamentos são dotados de vários mecanismos, incluindo o aumento da função do

ácido g-aminobutírico (GABA, gabaérgica) ou a redução da função glutamatérgica.

Este capítulo aborda seis novos anticonvulsivantes: gabapentina, levetiracetam,* pregabalina, tiagabina,* topiramato e zonisamida,* bem como um dos primeiros anticonvulsivantes utilizados, a fenitoína. A carbamazepina, o valproato, a lamotrigina e a oxcarbazepina são abordados em capítulos separados.

Em 2008, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) divulgou um alerta de que esses medicamentos podem aumentar o risco de ideação ou atos suicidas em algumas pessoas, quando comparados a placebos; no entanto, o risco relativo para suicídio era mais alto em pacientes com epilepsia do que nos com transtornos psiquiátricos. Alguns dados da literatura, porém, contradizem a advertência da

 

Capítulo 6 - Anti-histamínicos

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Anti-histamínicos

A atividade sedativa e anticolinérgica dos anti-histamínicos fornece a base para seu uso frequente em vários transtornos psiquiátricos. Certos anti-histamínicos (antagonistas dos receptores de histamina 1 [H1]) são utilizados para tratar o parkinsonismo e a distonia aguda induzidos por neurolépticos e também como hipnóticos e ansiolíticos. A difenidramina é usada para tratar o parkinsonismo e a distonia aguda induzidos por neurolépticos e, por vezes, como hipnótico. O cloridrato de hidroxizina e o pamoato de hidroxizina são empregados como ansiolíticos. A prometazina é útil por seus efeitos sedativos e ansiolíticos. A ciproeptadina tem sido indicada para o tratamento da anorexia nervosa e da inibição de orgasmos masculino e feminino causados por agentes serotonérgicos. Os anti-histamínicos utilizados com mais frequência em psiquiatria estão listados na Tabela 6.1. Os bloqueadores dos receptores de H1 de segunda geração, como a fexofenadina, a loratadina e a cetirizina, são menos empregados na prática psiquiátrica. Os antagonistas mais recentes dos receptores H2, como a cimetidina, funcionam principalmente na mucosa gástrica, inibindo a secreção gástrica.

 

Capítulo 7 - Barbitúricos e medicamentos de ação similar

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Barbitúricos e medicamentos de ação similar

O primeiro barbitúrico a ser utilizado em medicina foi o barbital, introduzido em

1903. Seguiram-se o fenobarbital, o amobarbital, o pentobarbital, o secobarbital e o tiopental. Muitos barbitúricos têm sido sintetizados, mas apenas alguns são usados clinicamente (Tab. 7.1). Há vários problemas associados a esses medicamentos, incluindo alto potencial de abuso e dependência, faixa terapêutica estreita com baixo índice terapêutico e efeitos colaterais desfavoráveis. A utilização de barbitúricos e compostos similares, como o meprobamato, foi praticamente eliminada pelos benzodiazepínicos e hipnóticos como o zolpidém, a eszopiclona e o zaleplona, que apresentam potencial de abuso mais baixo e índice terapêutico mais alto. Apesar disso, os barbitúricos ainda têm um papel importante no tratamento de certos transtornos convulsivos e mentais.

TABELA 7.1

Dosagens de barbitúricos (adultos)*

Medicamento

Preparações disponíveis

 

Capítulo 8 - Benzodiazepínicos e medicamentos que atuam sobre os receptores benzodiazepínicos

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Benzodiazepínicos e medicamentos que atuam sobre os receptores benzodiazepínicos

Os primeiros benzodiazepínicos a serem introduzidos foram o clordiazepóxido, em

1959, e o diazepam, em 1963. Ao longo das três décadas seguintes, a segurança e tolerabilidade superiores ajudaram os benzodiazepínicos a substituir os hipnóticos e ansiolíticos mais antigos, como os barbitúricos e o meprobamato. Existem inúmeros benzodiazepínicos e medicamentos de ação sobre os receptores benzodiazepínicos que são sintetizados e comercializados mundialmente. Muitos desses agentes não se encontram nos Estados Unidos, e alguns benzodiazepínicos foram suspensos devido à falta de uso.

A Tabela 8.1 lista os agentes disponíveis atualmente nos Estados Unidos.

Os benzodiazepínicos derivam seu nome de sua estrutura molecular. Compartilham um efeito comum sobre os receptores que foram denominados de benzodiazepínicos, os quais, por sua vez, modulam a atividade do ácido γ-aminobutírico

 

Capítulo 9 - Bupropiona

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Bupropiona

A bupropiona é um antidepressivo que inibe a recaptação da noradrenalina e, possivelmente, da dopamina, mas não age sobre o sistema serotonérgico como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Isso resulta no perfil de efeitos colaterais caracterizado por pequeno risco de disfunção sexual ou sedação, com moderada perda de peso durante o tratamento agudo e de longo prazo. Nenhuma síndrome de abstinência foi relacionada com a interrupção da bupropiona.

Embora utilizada cada vez mais como monoterapia de primeira linha, uma porcentagem substancial da utilização da bupropiona é como medicamento adjuvante a outros antidepressivos, com mais frequência aos ISRSs. A bupropiona é usada no tratamento para interrupção do tabagismo.

AÇÕES FARMACOLÓGICAS

Estão disponíveis três formulações da bupropiona: a de liberação imediata (administrada três vezes ao dia), a de liberação prolongada (administrada duas vezes ao dia), e a de liberação estendida (administrada uma vez ao dia). As diferentes versões do medicamento contêm o mesmo ingrediente ativo, mas diferem em farmacocinética e dosagem. Existem relatos de inconsistência na bioequivalência entre as várias versões genéricas e de marcas comerciais da bupropiona. Quaisquer alterações em sua tolerabilidade ou eficácia clínica em um paciente que vinha melhorando com esse medicamento devem suscitar uma investigação para saber se tais alterações correspondem à troca para uma nova formulação.

 

Capítulo 10 - Buspirona

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Buspirona

O cloridrato de buspirona é classificado como uma azapirona, mostra-se quimicamente distinto de outros agentes psicotrópicos e age em dois tipos de receptores: de serotonina (5-HT) e de dopamina (D). Tem alta afinidade pelo receptor de serotonina tipo 1A (5-HT1A), atuando como um agonista ou agonista parcial, e afinidade moderada pelo receptor de dopamina tipo 2 (D2), agindo tanto como agonista quanto como antagonista. Esse medicamento psicotrópico teve sua indicação aprovada para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Acreditava-se, inicialmente, que era uma alternativa melhor do que os benzodiazepínicos por não apresentar efeitos anticonvulsivantes nem relaxantes musculares. Continuam a surgir relatos de que alguns pacientes se beneficiam da inclusão de buspirona a sua medicação antidepressiva. Seu uso nesse papel é mais frequente do que como um ansiolítico.

Curiosamente, o antidepressivo vilazodona inibe a recaptação de 5-HT e atua como um agonista parcial do receptor 5-HT1A.

 

Capítulo 11 - Bloqueadores dos canais de cálcio

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Bloqueadores dos canais de cálcio

Os íons cálcio intracelulares regulam a atividade de diversos neurotransmissores

(como a serotonina e a dopamina), e essa função pode justificar seu papel no tratamento dos transtornos do humor. Os bloqueadores, ou inibidores, dos canais de cálcio são utilizados, em psiquiatria, como agentes antimaníacos para pessoas que são refratárias aos estabilizadores do humor de primeira linha, como o lítio, a carbamazepina e o divalproato, ou que não conseguem tolerá-los. Esses bloqueadores incluem o nifedipino, o nimodipino, o isradipino, o anlodipino, o nicardipino,* o nisoldipino,* o nitrendipino e o verapamil. São utilizados para o controle da mania e do transtorno bipolar ultradiano (com ciclagem do humor em menos de 24 horas).

Os resultados de um amplo estudo genético reavivou o interesse no uso clínico potencial dos bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs). Duas averiguações genômicas amplas sugeriram que os genes codificadores de subunidades do canal de cálcio voltagem-dependente tipo L seriam genes de suscetibilidade para o transtorno bipolar, a esquizofrenia, o transtorno depressivo maior, o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade e o transtorno autista.

 

Capítulo 12 - Carbamazepina e oxcarbazepina

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Carbamazepina e oxcarbazepina

A carbamazepina mostra alguma similaridade estrutural com o antidepressivo tricíclico imipramina. Nos Estados Unidos, a carbamazepina foi aprovada para o tratamento da neuralgia do trigêmeo em 1968 e da epilepsia do lobo temporal

(convulsões parciais complexas) em 1974. De modo curioso, a carbamazepina foi sintetizada primeiramente como um antidepressivo potencial, mas, devido a seu perfil atípico em vários modelos animais, foi desenvolvida, a princípio, para uso em transtornos dolorosos e convulsivos. Atualmente, é reconhecida na maioria das orientações clínicas como um estabilizador do humor de segunda linha, útil no tratamento e na prevenção de ambas as fases do transtorno bipolar. Em 2002, a

U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou uma formulação de liberação prolongada para o tratamento de mania aguda.

Uma análoga da carbamazepina, a oxcarbazepina, foi comercializada como agente antiepilético nos Estados Unidos em 2000, após ser utilizada como tratamento para epilepsia pediátrica na Europa desde 1990. Devido a sua semelhança com a carbamazepina, muitos clínicos começaram a usá-la no tratamento de pacientes com transtorno bipolar. Apesar de alguns relatos sugerirem que a oxcarbazepina tem propriedades estabilizadoras do humor, isso não foi confirmado em grandes ensaios, controlados por placebo.

 

Capítulo 13 - Inibidores da colinesteras e ememantina

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Inibidores da colinesterase e memantina

O donepezil, a rivastigmina e a galantamina são inibidores da colinesterase empregados no tratamento do comprometimento cognitivo leve a moderado da demência tipo Alzheimer. Esses três medicamentos reduzem a inativação do neurotransmissor acetilcolina e, assim, potencializam a neurotransmissão colinérgica, que, por sua vez, tende a produzir uma melhora modesta na memória e no pensamento direcionado a objetivos. A memantina não é um inibidor da colinesterase, uma vez que produz seus efeitos mediante bloqueio dos receptores

N-metil-d-aspartato (NMDA). De forma diferente dos inibidores da colinesterase, que são direcionados aos estágios de leve a moderado da doença de Alzheimer, a memantina é direcionada aos estágios de moderado a grave. A tacrina, o primeiro inibidor da colinesterase a ser introduzido, não é mais utilizada devido a seu regime de doses diárias múltiplas, ao potencial para hepatotoxicidade e à consequente necessidade de monitoramento laboratorial frequente. Na prática clínica, muitas vezes é usado o tratamento combinado de um inibidor da colinesterase com a memantina, estudos recentes mostraram que essa combinação pode fornecer uma resposta benéfica, comparada à farmacoterapia com apenas um inibidor da colinesterase.

 

Capítulo 14 - Dissulfiram e acamprosato

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Dissulfiram e acamprosato

O dissulfiram e o acamprosato são medicamentos usados para tratar a dependência de álcool. O dissulfiram tem sido considerado um medicamento perigoso, adequado somente para bebedores muito motivados e estritamente supervisionados, em razão das reações físicas graves causadas por esse fármaco após a ingestão de álcool.

No entanto, a experiência tem mostrado que, nas doses aconselhadas, é um medicamento seguro e aceitável para os bebedores dependentes que buscam manter-se abstinentes. As propriedades que constituem o principal efeito terapêutico do dissulfiram (i.e., a capacidade de produzir sintomas desagradáveis após a ingestão de álcool, também conhecida como a reação dissulfiram-álcool) criaram essa percepção de periculosidade.

Nos casos mais graves, quando o dissulfiram é combinado com o álcool, podem ocorrer condições clínicas graves, como depressão respiratória, colapso cardiovascular, insuficiência cardíaca aguda, convulsões, perda da consciência, e morte em casos raros. Essas possíveis complicações, bem como o desenvolvimento mais recente de medicamentos alternativos contra o alcoolismo, constituem os fatores restritivos ao uso mais amplo do dissulfiram. Diferentemente do dissulfiram, o outro medicamento discutido neste capítulo – o acamprosato* – não produz efeitos colaterais prejudiciais. Atualmente, o acamprosato é prescrito para os pacientes ambulatoriais com maior frequência do que o dissulfiram, mas este

 

Capítulo 15 - Agonistas dos receptores de dopamina e seus precursores

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Agonistas dos receptores de dopamina e seus precursores

Os agonistas de dopamina ativam os receptores de dopamina na ausência de dopamina endógena e têm sido amplamente usados para tratamento da doença de

Parkinson idiopática, da hiperprolactinemia e de determinados tumores da hipófise (prolactinoma). Uma vez que a dopamina estimula o coração e aumenta o fluxo sanguíneo para o fígado, rins e outros órgãos, níveis baixos dessa substância estão associados a pressão sanguínea e retorno venoso baixos. Os medicamentos agonistas de dopamina também são administrados para tratar o choque hipovolêmico e a insuficiência cardíaca congestiva.

Seu uso em psiquiatria limita-se ao tratamento de efeitos adversos de medicamentos antipsicóticos, como parkinsonismo, sintomas extrapiramidais, acinesia, tremores focais periorais, hiperprolactinemia, galactorreia e síndrome neuroléptica maligna. Os agentes dessa classe prescritos com mais frequência são a bromocriptina, a levodopa (também chamada de l-Dopa), a carbidopa/levodopa e a amantadina. A amantadina é usada, principalmente, para o tratamento de transtornos do movimento induzidos por medicamentos, como o parkinsonismo induzido por neurolépticos. É também utilizada como agente antiviral para a profilaxia e o tratamento da influenza A e da síndrome de Cotard, um transtorno neuropsiquiátrico raro em que a pessoa mantém uma crença delirante de que está morta. Além disso, existem alguns relatos sobre o papel da amantadina em potencializar os medicamentos antidepressivos em pacientes com depressão refratária ao tratamento.

 

Capítulo 16 - Antagonistas dos receptores de dopamina (antipsicóticos de primeira geração)

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Antagonistas dos receptores de dopamina

(antipsicóticos de primeira geração)

Os antagonistas dos receptores de dopamina (ARDs) representam o primeiro grupo de medicamentos eficazes para o tratamento de esquizofrenia e outras doenças psicóticas. O primeiro desses medicamentos, a fenotiazina clorpromazina, foi introduzido no início da década de 1950. Os ARDs incluem todos os antipsicóticos dos seguintes grupos: fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, dibenzoxazepinas, di-hidroindóis e difenilbutilpiperidinas. Devido ao fato de esses agentes estarem associados a síndromes extrapiramidais (SEPs) nas dosagens clinicamente eficazes – os antagonistas de serotonina e dopamina (ASDs) – têm substituído gradualmente os medicamentos antigos nos Estados Unidos. Os ASDs diferenciam-se dos medicamentos anteriores por terem baixa propensão de causar efeitos colaterais extrapiramidais (EEPs). Os novos medicamentos notavelmente tendem a causar aumento de peso, alterações lipídicas e diabetes. Assim sendo, uma razão para ainda considerar a administração de ARDs é seu baixo risco de causarem alterações metabólicas significativas. Os ARDs de potência intermediária, como a perfenazina, mostraram ser tão eficazes e bem tolerados quanto os ASDs. A produção de molindona, o

 

Capítulo 17 - Lamotrigina

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Lamotrigina

A lamotrigina surgiu como resultado da triagem de antagonistas de folato como medicamentos anticonvulsivantes. Mostrou-se eficaz em vários modelos animais de epilepsia e foi desenvolvida como um medicamento antiepilético, comercializado nos Estados Unidos, em 1995, para o tratamento coadjuvante de crises epiléticas parciais. Após sua comercialização, as primeiras experiências clínicas não controladas sugeriram sua eficácia em diversas condições neurológicas e psiquiátricas, com boa tolerabilidade (com exceção do risco de exantema). Posteriormente, estudos duplos-cegos controlados por placebo revelaram que a lamotrigina era útil para algumas condições neurológicas e psiquiátricas relatadas nos estudos não controlados. Desse modo, aparentemente, era eficaz no tratamento de manutenção da doença bipolar, sendo aprovada, em 2003, para a terapia de manutenção do transtorno bipolar I. Também parecia ser potencialmente útil na depressão bipolar aguda, mas a magnitude desse efeito era modesta demais para produzir um desempenho consistentemente superior em comparação ao do placebo; por isso, a lamotrigina não recebeu aprovação para o tratamento de tal transtorno psiquiátrico. De maneira similar, alguns dados sugeriam que esse medicamento tinha possível utilidade no tratamento do transtorno bipolar com ciclagem rápida, mas aparentemente não era eficaz como a principal intervenção na mania aguda. Assim, a lamotrigina surgiu como um agente que parece “estabilizar o humor por baixo”, uma vez que pode causar maior impacto no componente depressivo dos transtornos bipolares.

 

Capítulo 18 - Lítio

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Lítio

A eficácia do lítio para o tratamento da mania e para a profilaxia do transtorno bipolar I (doença maníaco-depressiva) foi estabelecida no início da década de 1950, como resultado de pesquisas realizadas pelo psiquiatra australiano John F.J. Cade.

A preocupação quanto à toxicidade limitou a aceitação inicial do lítio nos Estados

Unidos, mas sua utilização foi crescendo gradativamente até o fim da década de

1960. Em 1970, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou o lítio para o tratamento da mania; sua única indicação posterior foi liberada pela FDA em 1974, quando o medicamento foi aceito para o tratamento de manutenção em pacientes com história de mania. Durante várias décadas, o lítio foi o único medicamento aprovado tanto para o tratamento agudo da mania quanto para o de manutenção. Também é usado como agente adjuvante no tratamento do transtorno depressivo maior.

O lítio (Li) é um íon monovalente, membro do grupo IA de metais alcalinos na tabela periódica, o qual também inclui os elementos químicos sódio, potássio, rubídio, césio e frâncio. Na natureza, o lítio existe como 6Li (7,42%) e 7Li (92,58%).

 

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