Demências do tipo não Alzheimer

Autor(es): Leonardo Caixeta
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Neste livro, Leonardo Caixeta, coordenador do Laboratório de Demências da Universidade Federal de Goiás, apresenta informações atuais e relevantes sobre condições ainda pouco conhecidas e estudadas e geralmente confundidas com a doença de Alzheimer e demências vasculares.

23 capítulos

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Capítulo 1 - Introdução

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Introdução

O que sãO demênCias dO tipO nãO aLzheimer?

O termo “demências do tipo não Alzheimer” designa um grupo amplo de demências com características próprias, mas que não possuem elementos histopatológicos da doença de Alzheimer. Esse grupo é representado por entidades diversas, como as degenerações lobares frontotemporais (DLFTs), a degeneração corticobasal (DCB), a esclerose lateral amiotrófica associada a demência, a gliose subcortical progressiva, entre outras formas de demência

(Brun, 2007).

As demências do tipo não Alzheimer ganharam relevância a partir da

“década do cérebro” (década de 1990, no século passado), quando formidável conjunto de dados clínicos, epidemiológicos, patológicos, moleculares e genéticos foi reunido em torno dessas formas de demência, antes mitigadas pela força e dominância da doença de Alzheimer (DA) no cenário das doenças degenerativas primárias (Brun, 2007). as deGeneraÇÕes LOBares FrOntOtempOrais ampLiaram O COnCeitO de demênCia

 

Capítulo 2 - Generalidade sobre os lobos frontais

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Generalidades sobre os lobos frontais

Desde o início da moderna pesquisa em neurociências, as regiões pré-frontais têm atraído o interesse de pesquisadores da personalidade e do comportamento humanos. Niessl Von Mayendorf (apud Markowitsch e Kessler, 2000), em 1908, já considerava o córtex pré-frontal a “parte mais mítica do cérebro”.

Donath (1923) considerava os lobos frontais “o assento da atividade mental superior”. A relação entre essas áreas cerebrais e o comportamento social tem sido destacada desde o caso paradigmático de Phineas Gage, relatado por Harlow, em 1848 (apud Macmillan, 1996), e descrito mais adiante neste capítulo.

O lobo frontal é o órgão mais avançado do corpo, responsável pelas principais características que nos distinguem dos demais seres vivos e o depositário dos mais nobres atributos de nossa espécie; em última análise, aqueles atributos que nos permitem produzir obras de elevada sofisticação intelectual e sentimental, como, por exemplo, o afresco A Criação de Adão, localizado na Capela Sistina, de autoria de Michelangelo (Fig. 2.1). Falando em Michelangelo, parece que mesmo ele já intuía as elevadas funções dessa região do cérebro, se notarmos que, nessa sua obra-prima, Deus e seus anjos parecem formar, em seu conjunto, os contornos de um cérebro (Meshberger, 1990); Deus assentado nos lobos frontais, a partir de onde atribui sua imagem e semelhança ao homem. Linguagem nitidamente simbólica que confere às regiões frontais o poder de conceder a humanidade ao homem, sua mais distinta qualidade. anatOmia das reGiÕes prÉ-FrOntais

 

Capítulo 3 - História

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História

Há mais de 110 anos, o neuropsiquiatra Arnold Pick (Fig. 3.1) foi pioneiro na descrição das doenças degenerativas focais (e sua diferenciação das então denominadas atrofias senis) e buscou tenazmente associações entre atrofias cerebrais circunscritas e sua tradução clínica específica.

Entre 1892 e 1906, trabalhando em Praga, Pick publicou seis casos de demência atípica, caracterizada por atrofia localizada, numa tentativa de entender a relação entre topografia e função cerebrais (“e dessa forma estreitar os laços entre a neuropatologia e a psiquiatria, de tal maneira que a última possa ser aproximada do paradigma médico” – Pick, 1892, 1904). Nesse sentido, Pick queria, segundo Berrios e Porter (1995), chamar atenção para uma forma de atrofia localizada (em oposição à forma difusa) do lobo temporal que poderia ser diagnosticada em vida por estar associada a disfunções de linguagem e praxia. Ainda segundo tais autores (historiadores da Medicina, diga-se de passagem), é difícil para um historiador estabelecer uma conexão entre os dois primeiros relatos de caso (considerados por gerações o locus classicus quando se deseja citar as primeiras descrições de casos de doença de

 

Capítulo 4 - Classificação nosográfica e terminologia

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Classificação nosográfica e terminologia

O uso do termo demência frontotemporal (DFT) não é universal (Neary;

Snowden; Mann, 2005). Ele foi introduzido pelos grupos de Lund (Suécia) e Manchester (Reino Unido) para referir-se de forma específica à síndrome comportamental progressiva (The Lund and Manchester Groups, 1994). O termo (que tornou ultrapassadas designações como demência do lobo frontal e demência do tipo frontal) chamou atenção para o fato de que o distúrbio comportamental está invariavelmente associado com atrofia de ambos os lobos frontal e temporanterior. Alguns pacientes também desenvolvem doença do neurônio motor (DNM) (Morita et al., 1987; Neary et al., 1990), designada como síndrome DFT-DNM (Neary et al., 1990).

Critérios diagnósticos clínicos e patológicos da DFT, desenvolvidos pelos grupos de Lund e Manchester (The Lund and Manchester Groups, 1994), apresentaram boa discriminação entre DFT e doença de Alzheimer (Miller et al., 1997b). Não foram fornecidos, entretanto, um guia sobre o número de critérios necessários para o diagnóstico clínico ou a relativa importância

 

Capítulo 5 - Epidemiologia e história natural

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Epidemiologia e história natural

epidemiOLOGia e demOGraFia

Os principais centros que estudam a DFT (Manchester, UCLA, Lund) a consideram uma demência comum (Hodges; Miller, 2001).

Estudos epidemiológicos de prevalência da DFT ainda são raros, e aqueles disponíveis apresentam várias limitações metodológicas (Amouyel; Richard,1996; Neary; Snowden; Mann, 2005; Pasquier; Delacourte, 1998).

Em um desses estudos, conduzido na área de Cambridge (Reino Unido), foram diagnosticados clinicamente 17 pacientes com DFT e avaliada a prevalência local em 15 casos por 100 mil habitantes, em pessoas entre 45 e 64 anos (Ratnavalli et al., 2002). Essa alta prevalência fez com que os autores do estudo estimassem a DFT como sendo tão prevalente quanto a doença de

Alzheimer (DA) quando se considera a faixa etária abaixo dos 60 anos.

Dados provenientes de outros centros, entretanto, não confirmaram essa impressão. Outro estudo europeu, por exemplo, desta vez originário da Holanda, diagnosticou 245 pacientes com DFT e registrou uma prevalência muito menor: 3-6 por 100 mil entre as idades de 50 e 59 anos, aumentando para

 

Capítulo 6 - Genética

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Genética

De acordo com alguns estudos, 50% dos casos de DFT têm história familiar positiva para a síndrome (The Lund and Manchester Groups, 1994), deixando entrever, já de início, um papel relevante para a genética na origem desses quadros. Casos esporádicos, no entanto, também são frequentes, sugerindo uma taxa alta de mutações espontâneas ou então a presença de modos de herança alternativos (Wilhelmsen; Clark, 1997).

A demência frontotemporal (DFT) pode ou não ser familiar. A forma familiar é quase indistinta, em termos clínicos, da não familiar, com surgimento ao redor da quinta ou sexta décadas de vida e caracterizada especialmente por alterações de personalidade (sobretudo em direção a apatia ou, em outro extremo, desinibição) acompanhadas por outras manifestações comportamentais, como, por exemplo, síndrome de Klüver-Bucy, comportamentos repetitivos e sinal do espelho, em um contexto de relativa preservação, por anos, de várias funções cognitivas (entre elas, a memória e as funções visuoespaciais). A duração da DFT familiar pode variar de 2 a 35 anos, existindo uma variação de até 15 anos, mesmo entre membros da mesma família.

 

Capítulo 7 - Quadro clínico e sinais físicos

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Quadro clínico e sinais físicos

sintOmas COmpOrtamentais

As alterações de comportamento na DFT são de surgimento mais precoce do que as cognitivas, assim como mais frequentes, proeminentes e variadas (Cummings et al., 1996; Gustafson, 1987, 1993; Neary et al., 1988, 1990). Além disso, são a maior fonte de estresse para os cuidadores de pacientes com demência (Rabins; Mace; Lucas, 1982) e geralmente o motivo que propicia a ida do paciente ao médico e também sua institucionalização (Sanford, 1975; Steele et al., 1990). Apesar disso, o estudo das alterações de comportamento nas demências ainda é negligenciado, sendo a maior parte dos trabalhos dedicada às alterações cognitivas, até porque existe a crença de que a existência das primeiras é secundária e condicionada à presença das segundas, uma falácia apontada por

Cummings e colaboradores (1996) e por Fairburn e Hope (1988). alteração de personalidade

Segundo Johnson (1959 apud Miller et al., 1997a), as características de personalidade encontradas na doença cerebral orgânica seriam exageros, caricaturas de características preexistentes (um indivíduo previamente reservado e parcimonioso, por exemplo, se tornaria avaro e paranoide). Entretanto, Blumer e Benson (1977) advogam que o oposto também pode ocorrer, isto é, a inversão dos hábitos pessoais prévios (um indivíduo quieto e cauteloso, por exemplo, pode se tornar arruaceiro e imprudente). Lebert, Pasquier e Petit

 

Capítulo 8 - Subtipos clínicos da demência frontotemporal

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Subtipos clínicos da demência frontotemporal

Visto que os lobos frontais e temporais são os mais comprometidos na demência frontotemporal (DFT) (Brun, 1987; Brun, 1993; Mann; South, 1993) e que o funcionamento da personalidade é classicamente associado a tais áreas

(Blumer; Benson, 1977), nada mais lógico do que constatar que as alterações de personalidade são relatadas por muitos autores como sendo as mais precoces e frequentes nessa forma de demência (Jung; Solomon, 1993).

Em que pese o fato de os pacientes com DFT compartilharem os sintomas-chave que são mais importantes na caracterização da síndrome (alteração de personalidade, comprometimento do insight, perda do tato social, prejuízo das funções executivas), eles estão longe de constituir um grupo homogêneo. Três grandes subgrupos clínicos podem ser identificados (Caixeta;

Nitrini, 2001; Snowden; Neary; Mann, 1996):

1. Tipo desinibido

2. Tipo apático

3. Tipo estereotípico

 

Capítulo 9 - Diagnósticos diferenciais da demência frontotemporal

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Diagnósticos diferenciais da demência frontotemporal

O diagnóstico diferencial entre a demência frontotemporal (DFT) e outras formas de demência é um capítulo fundamental quando se pretende: a) detectar formas tratáveis de demência que possam mimetizar a DFT; b) programar estratégias terapêuticas paliativas, de acordo com descobertas científicas recentes, indicativas de novas abordagens que poderão servir apenas para a DFT, mas não para outras formas de demência; c) arregimentar grupos puros (casuísticas de pacientes que compartilhem um mesmo diagnóstico) para estudar determinados aspectos de formas específicas de demência.

A DFT tem sido subdiagnosticada sobretudo em favor de dois outros diagnósticos: doença de Alzheimer (DA) e transtornos psiquiátricos (Hénon;

Jonker, 1996), porém praticamente todas as condições mórbidas que de alguma forma comprometam as regiões frontotemporais poderão mimetizar os sintomas presentes na DFT. Um leque amplo de doenças do SNC, das infecciosas até as psiquiátricas, passando pelas tumorais, traumáticas, metabólicas, vasculares, priônicas e degenerativas, podem oferecer dificuldade na formulação correta do diagnóstico de DFT. Abaixo estão relacionadas as principais delas (Quadro 9.1). demênCia FrOntOtempOraL VERSUS dOenÇa de aLzheimer

 

Capítulo 10 - Neuropsicologia

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Neuropsicologia

O termo função executiva é bastante recente e foi cunhado em alusão à figura do executivo, isto é, alguém que coordena, administra um grupo de ações sem, no entanto, participar diretamente delas; alguém que, em sua sabedoria de líder, regente, general, consegue manter um equilíbrio delicado e dinâmico entre a autonomia das partes que realizam o trabalho ao mesmo tempo em que mantém o controle sobre elas. As funções executivas são processos mentais mediante os quais resolvemos problemas internos e externos de forma deliberada. Os problemas internos são o resultado da representação mental de atividades criativas e conflitos de interação social, comunicativos, afetivos e motivacionais novos ou repetidos. Os externos resultam da relação entre o indivíduo e seu ambiente. O objetivo das funções executivas é solucioná-los de uma forma eficiente e aceitável para a pessoa e a sociedade.

Com a finalidade de solucionar esses problemas, as funções executivas inibem outros problemas internos e externos irrelevantes, bem como a influência das emoções e motivações, colocando em estado de alerta máximo o sistema de atenção seletiva e o sustentando antes, durante e depois de tomar uma decisão. Em seguida, informa se o problema é novo ou se já havia ocorrido, quais as possíveis soluções e as consequências imediatas ou a longo prazo que podem advir da opção por esta ou aquela estratégia adotada, antes mesmo que a ação seja conduzida adiante. Isso acontece como em um jogo de xadrez, no qual o enxadrista precisa adiantar mentalmente suas jogadas, imaginando as várias possibilidades de movimentação de suas peças, mas evitando jogadas impulsivas, sempre com um objetivo (p. ex., ganhar o jogo) e sem esquecer das regras que a todo momento permeiam suas ações (p. ex., as regras básicas, o tempo disponível para cada lance, o jeito correto de deslocar cada peça, as habilidades de cada personagem/peça), antecipando as possíveis respostas do adversário a cada uma daquelas jogadas imaginadas e calculando o risco-benefício de cada opção para, depois de toda essa engenharia estratégica, finalmente realizar a jogada. Mas a analogia com as funções executivas não para por aí; após realizar a jogada e perceber a reação de seu adversário, o enxadrista irá rever se a estratégia assumida foi eficaz ou não e como poderia se beneficiar do aprendizado daquela experiência para melhorar suas jogadas futuras.

 

Capítulo 11 - Linguagem

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Linguagem

A linguagem é um instrumento de intercâmbio social. Para tanto, exige que os interlocutores façam inferências a respeito do conhecimento prévio um do outro, bem como monitorem o feedback verbal e não verbal para se certificarem de que as proposições almejadas tenham sido convenientemente contempladas (Snowden; Griffiths; Neary, 1996). A princípio, então, podemos afirmar que os pacientes com DFT terão dificuldades para usar a linguagem, posto que os mesmos quebram regras convencionais de interação social

(p. ex., alternância de fala) e não nivelam o conteúdo de suas falas com o conhecimento prévio do interlocutor (p. ex., um paciente que conversa em português com um estrangeiro que desconhece essa língua, sem se dar conta do erro implícito nessa atitude) (Griffiths, 1996). A linguagem, para esses pacientes, parece ter perdido seu papel social.

Pacientes com uma síndrome predominantemente apática não mostram interesse pela comunicação com os outros, enquanto os desinibidos não têm seu discurso governado pelo objetivo da comunicação, além de o mesmo representar uma produção desalinhada e desregrada, produto de desencadeadores internos e externos aleatórios.

 

Capítulo 12 - Neuroimagem e eletroencefalograma

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Neuroimagem e eletroencefalograma

Contrariamente ao que se observa em relação aos exames laboratoriais (inclusive o de líquido cerebrospinal) e ao eletroencefalograma (EEG), os quais se encontram normais nas DLFTs (Brun, 1987, 1993; Julin et al.,1995; Neary et al., 1988; Neary; Snowden; Mann, 1993), os exames de neuroimagem, sejam funcionais (tomografia por emissão de pósitrons – PET e tomografia por emissão de fóton único – SPECT) ou anatômicos (tomografia computadorizada –

TC e ressonância nuclear magnética – RM), em geral mostram alterações.

As técnicas de neuroimagem estruturais (TC e RM) e funcionais (SPECT e PET) têm se mostrado úteis tanto no auxílio diagnóstico das DLFTs (e consequente diferenciação da DA) quanto na pesquisa do substrato neuroanatômico de determinadas alterações cognitivas e comportamentais delas. O padrão cintilográfico mais comum da DFT é a hipoperfusão cerebral anterior bilateral

(Friedland et al., 1993; Gustafson et al., 1985; Julin et al., 1995; Neary et al.,

 

Capítulo 13 - Patologia e estadiamento clínico-patológico

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Patologia e estadiamento clínico-patológico

Na DFT, as regiões corticais predominantemente comprometidas são as chamadas pré-frontais (córtex granular homotípico das áreas 9, 10, 11, 12, 45 e 46 de Brodman), porém as alterações não se restringem a essa topografia, estando presentes também nos córtices temporais anteriores, cingulares anteriores, bem como na subcorticalidade adjacente a essas áreas (Brun, 1987;

Frisoni et al., 1996; Mann; South, 1993; Neary et al., 1988).

A DFT inclui três subtipos histopatológicos possíveis (Fig. 13.1):

1. Demência do lobo frontal

2. Doença de Pick

3. DFT associada ao comprometimento do neurônio motor

FiGura 13.1

Três subtipos histopatológicos possíveis da DFT.

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O significado etiológico desses subtipos é desconhecido (Levy; Miller; Cummings, 1998), e ainda não se sabe se essas diferentes apresentações histo­ló­gicas podem representar um leque de fenótipos patológicos de uma mesma etiologia ou se podem refletir etiologias distintas (Neary; Snowden, 1997). De qualquer forma, o quadro clínico é ditado pela distribuição anatômica das lesões, independentemente de sua especificidade histopatológica (Caselli, 1996).

 

Capítulo 14 - Instrumentos de avaliação

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Instrumentos de avaliação

Não temos dúvida de que o melhor instrumento para avaliar a DFT continua sendo o exame psicopatológico bem feito, realizado por um médico bem treinado em fenomenologia descritiva. Aqueles não familiarizados com essa parte do exame médico terão dificuldades em detectar e diagnosticar os complexos comportamentos associados às síndromes psicorgânicas presentes nessa doença. Será muito difícil, por exemplo, diferenciar depressão de apatia, desinibição de mania ou hipomania, ansiedade de hiperatividade ou wandering, placidez de indiferença, comportamento de utilização de comportamentos repetitivos, perseveração de compulsão, psicose de confabulação, apenas para citar alguns pontos críticos.

Para efeito de publicação científica internacional, entretanto, geralmente é exigido o concurso de instrumentos que possibilitam algum grau de objetivação com o objetivo de tornar aquele experimento replicável em outros lugares, por outros pesquisadores. Assim sendo, apresentamos neste capítulo alguns dos instrumentos mais utilizados na avaliação de comportamentos presentes na DFT. inventÁriO COmpOrtamentaL FrOntaL

 

Capítulo 15 - Demência frontotemporal associada à doença do neurônio motor

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Demência frontotemporal associada à doença do neurônio motor

Desde o início do século XX têm sido descritos casos de uma síndrome clínica na qual uma demência progressiva se associa à doença do neurônio motor

(Meyer, 1929). O termo “síndrome demencial da esclerose lateral amiotrófica

(ELA)” foi proposto por autores japoneses (Mitsuyama; Takamiya, 1979), mas poucos estudos se preocuparam em definir o padrão de demência associado

à ELA. Apenas em 1990, Neary e colaboradores relacionaram a doença do neurônio motor a um tipo específico de demência: a demência frontotemporal (DFT). Ainda existe, entretanto, muita discussão referente à posição nosográfica da ELA com relação à DFT e vice-versa, com muitas dúvidas a respeito dessa comorbidade também nos campos genético, histopatológico, fisiopatológico e clínico.

A DFT associada à doença do neurônio motor (DFT-DNM) é rara e constitui, segundo as classificações nosológicas mais atuais, uma variante histopatológica da DFT. Apresenta um quadro rapidamente progressivo, caracterizado por alterações de comportamento e personalidade típicas dessa demência associadas à forma amiotrófica da doença do neurônio motor.

 

Capítulo 16 - Afasia progressiva primária

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Afasia progressiva primária

COnCeitO

Afasias são alterações na capacidade de expressão verbal ou de compreensão de mensagens. Mais especificamente, o termo “afasia progressiva” remete, segundo vários autores, a uma manifestação clínica de deterioração progressiva no plano da linguagem (discurso), com um início insidioso, verificando-se, contudo, uma relativa ausência de prejuízo em outras dimensões cognitivas relevantes. Conforme algumas classificações, para ser categorizada como tal, essa perturbação deve estar presente há pelo menos dois anos, sem evidências de processos demenciais generalizados, estando mantidos os outros domínios neuropsicológicos em uma avaliação formal por testes especializados (Maia et al., 2006; Mesulan, 1982).

A afasia progressiva primária (APP) apresenta-se como um quadro semiológico que desperta grande interesse clínico-científico, uma vez que revela aspectos que a diferenciam de afasias clássicas (secundárias à ocorrência de lesão cerebral focal) e de quadros demenciais generalizados. A compreensão desses processos lentos de deterioração da capacidade discursiva oferece inúmeras possibilidades de estudo e compreensão dos mecanismos subjacentes aos processos linguísticos (Radanovic et al., 2001).

 

Capítulo 17 - Demência semântica

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Demência semântica

A demência semântica (DS) constitui uma das três síndromes clínicas possíveis no espectro das degenerações lobares frontotemporais (que também incluem a demência frontotemporal e a afasia não fluente progressiva), grupo esse que representa a terceira causa mais comum de demência cortical, sendo sobreposto apenas pelas doença de Alzheimer (DA) e demência com corpos de Lewy (Snowden; Neary; Mann, 1996). A demência semântica contribui para 15% dos casos de degeneração lobar frontotemporal (Snowden; Neary;

Mann, 2002).

Mesulan (2000) defende o conceito da “forma fluente da afasia progressiva primária” em detrimento do conceito de “demência semântica”, enquanto

Hodges a denomina “variante temporal da demência frontotemporal”, porém, na prática, estão ambos se referindo à mesma síndrome clínica. patOLOGia

Sendo uma forma de degeneração cortical localizada, é importante ressaltar que a atrofia está circunscrita às regiões temporais bilateralmente, com predileção mais específica para o neocórtex temporoanterior (giros temporais médio e inferior) (Mummery et al., 2000). É comum a presença de assimetria no comprometimento temporal bilateral, que pode se traduzir em predominância do distúrbio semântico para material verbal (quando a atrofia é maior no lobo temporal do hemisfério dominante) ou visual (quando é mais representativa no hemisfério não dominante), sendo a primeira a mais comum e preponderante na maior parte dos casos (Rosen et al., 2002b). O neocórtex pré-frontal pode também estar comprometido, principalmente nos estádios mais avançados da demência semântica.

 

Capítulo 18 - Gliose subcortical progressiva

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Gliose subcortical progressiva

A glicose subcortical progressiva pode ser classificada no grupo denominado

“complexo de Pick” (que inclui: demência frontotemporal, degeneração corticobasal, demência semântica e outras) uma vez que apresenta características de comprometimento frontal (clínicas e de neuroimagem) que justificariam sua inclusão nesse grupo (Kertesz; Munoz, 1998a e 1998b).

Pode ainda ser classificada como parte do grupo das tauopatias, isto é, doenças degenerativas primárias que são caracterizadas, do ponto de vista histopatológico, pela presença de grande quantidade de emaranhados neurofibrilares associados à fosforilação inadequada da proteína tau.

GenÉtiCa

Uma parte dos casos de gliose subcortical progressiva é familiar (Caselli,

1996). Muitos desses apresentam mutações no cromossomo 17 (17q21-22), como acontece com alguns casos familiares da DFT. É interessante a constatação de que o cérebro desses pacientes contém depósitos de proteína relacionada ao príon, apesar da ausência de qualquer mutação no gene relacionado

 

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