Química medicinal: As bases moleculares da ação dos fármacos

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Com mais de 1.500 estruturas químicas representadas graficamente, esta nova edição, totalmente atualizada e ampliada com os principais avanços e descobertas da área, continua a envolver o leitor ao relacionar teoria e prática cotidiana com exemplos de fármacos de diferentes classes terapêuticas. Os mecanismos de ação dos fármacos, a modelagem molecular aplicada à química medicinal, as estratégias modernas para a identificação de novos candidatos a protótipos, hits e ligantes e as características do processo de inovação em fármacos compõem este livro que é indispensável para estudantes, profissionais e pesquisadores da área.

15 capítulos

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Capítulo 1 - Aspectos gerais da ação dos fármacos

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1

ASPECTOS GERAIS DA

AÇÃO DOS FÁRMACOS

FASE FARMACODINÂMICA: INTERAÇÕES ENTRE MICRO

E BIOMACROMOLÉCULAS

As interações de um fármaco com o seu sítio de ação no sistema biológico ocorrem durante a chamada fase farmacodinâmica e são determinadas pela resultante entre forças intermoleculares atrativas e repulsivas, isto é, interações hidrofóbicas, eletrostáticas e

1,2 estéricas. Considerando os possíveis modos de interação entre o fármaco e a biofase, necessários para se promover uma determinada resposta biológica, pode-se classificá-los, de maneira genérica, em dois grandes grupos: fármacos estruturalmente inespecí3 ficos e específicos.

Os fármacos ditos estruturalmente inespecíficos são aqueles que dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas, por exemplo, coeficiente de partição (P) e pKa, para promoverem o efeito farmacológico evidenciado. Como esta classe de fármacos em geral apresenta baixa potência, seus efeitos são dependentes do uso de doses elevadas ou da acumulação da substância no tecido-alvo. Os anestésicos gerais são um exemplo clássico de substâncias que pertencem a esta classe de fármacos, uma vez que seu mecanismo de ação envolve a depressão inespecífica de biomembranas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou a interação inespecífica com sítios hidrofóbi4-6 cos de proteínas do sistema nervoso central, provocando perda de consciência. Nesse caso, em que a complexação do fármaco com macromoléculas da biofase ocorre predominantemente por meio de interações de van der Waals, a lipossolubilidade do fármaco está diretamente relacionada à sua potência, como exemplificado comparativamente

 

Capítulo 2 - Fundamentos do metabolismo de fármacos

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FUNDAMENTOS DO METABOLISMO

DE FÁRMACOS

LÍDIA MOREIRA LIMA

ASPECTOS GERAIS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

concentração plasmática do fármaco bio dis po nib ilid ad e

nce ara

cle

O metabolismo compreende o parâmetro farmacocinético diretamente ligado à depuração (do inglês clearance) dos fármacos, contribuindo para evitar seu acúmulo indesejado na biofase. O papel fisiológico do metabolismo de fármacos pode ser medido por meio dos parâmetros farmacocinéticos de biodisponibilidade (F) e clearance (Cl). O primeiro é influenciado pelo metabolismo pré-sistêmico e o segundo, pelo metabolismo pós-sistêmico. Combinados, eles afetam a quantidade total de fármaco no sangue, medida através da

área sob a curva (AUC) resultante da variação da concentração plasmática versus o tempo

(Figura 2.1). A estabilidade metabólica de um determinado composto (p. ex., fármacos)

é inversamente proporcional à sua clearance. A relação entre clearance (Cl) e volume de distribuição (Vd) permite estabelecer a meia-vida (t½ 5 0,693 3 Vd/Cl), indicando a frequência necessária para a administração do fármaco.

 

Capítulo 3 - A origem dos fármacos

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3

A ORIGEM DOS FÁRMACOS

Desde os tempos imemoriais, o homem busca na natureza conforto para suas doenças

1 e para melhorar suas boas experiências. A partir da interação com o meio, obtinham-se sinais importantes que asseguravam sua sobrevivência, como buscar refúgio em cavernas quando havia indícios de tempestades ou ruído indicando tropel de predadores.

Acostumou-se, então, nosso ancestral a melhorar e otimizar essas interações.

A inclusão do uso de plantas na alimentação e no que seria o tratamento de doenças em nosso patrimônio cultural data de muito antigamente. Surgiram as primeiras iniciativas, em meados do século XVIII, de documentar o conhecimento, e as primeiras

2 obras aparecem como um preâmbulo ao surgimento da farmacognosia, disciplina das ciências farmacêuticas que estuda os fármacos ou os fármacos potenciais de origem natural. Uma das obras pioneiras deveu-se ao médico e botânico francês Antoine Laurent de Juisseau que, por volta de 1789, concluíu “Genera Plantarum, secundum ordines naturales disposita juxta methodum in Horto Regio Parisiensi exaratam”, obra pioneira na classificação botânica de plantas florais. Alguns anos após, em 1794, foi nomeado diretor do novo Museu Nacional de História Natural em Paris. Após a revolução francesa,

 

Capítulo 4 - Planejamento racional baseado no mecanismo de ação: fármacos inteligentes

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PLANEJAMENTO RACIONAL

BASEADO NO MECANISMO DE AÇÃO:

FÁRMACOS INTELIGENTES

O reconhecimento da participação de biomacromoléculas como receptores ou alvos biológicos para a atuação dos fármacos deveu-se, como visto anteriormente, à busca de explicação para como as micromoléculas endógenas promoviam as respostas biológicas, isto é,

1 celulares. Um modelo pioneiro foi proposto por Emil Hermann Fischer , em 1890, e ficou famoso como o modelo chave-fechadura, com base na complementaridade topográfica existente entre a fechadura e sua chave. Esse modelo, já centenário e de extremo valor histórico, não contempla o atual estágio de conhecimento sobre as interações envolvidas no reconhecimento molecular da chave pela fechadura, especialmente quanto à flexibilidade e à plasticidade do complexo fármaco-biorreceptor. Entretanto, a química medicinal, que visa a compreensão das bases moleculares da ação dos fármacos em sua amplitude, muito deve a esse modelo pioneiro, de imenso valor histórico e didático e que também contribuiu para que Fischer fosse agraciado com o Prêmio Nobel de Química, em 1902.

 

Capítulo 5 - Uma introdução à modelagem molecular aplicada à química medicinal

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UMA INTRODUÇÃO À

MODELAGEM MOLECULAR

APLICADA À QUÍMICA MEDICINAL

CARLOS MAURICIO R. SANT'ANNA

A interação efetiva entre um fármaco e sua biomacromolécula-alvo, geralmente uma proteína, depende em grande parte da complementaridade estérica e eletrônica entre as duas estruturas moleculares. Com base nessa premissa, o planejamento moderno de novos candidatos a fármacos tem sido cada vez mais auxiliado por informações detalhadas sobre a estrutura (ou de propriedades decorrentes da estrutura), quer seja da proteína-alvo, quer seja de conjuntos de moléculas bioativas.

Embora existam métodos experimentais de determinação da estrutura molecular, como a difração de raios X e a ressonância magnética nuclear, a aplicação rotineira desses métodos em química medicinal é limitada pela complexidade das estruturas das proteínas (e de seus complexos de interação) e pelo tamanho dos conjuntos de moléculas avaliadas como ligantes dessas proteínas. Uma alternativa aos métodos experimentais de determinação da estrutura é a modelagem molecular. Não há dúvida de que os métodos da modelagem molecular são, em geral, muito mais rápidos (e menos custosos) na obtenção de informações sobre a estrutura molecular do que os métodos experimentais, mas a primeira dificuldade que um iniciante interessado em usar a modelagem molecular encontra é a grande quantidade de métodos disponíveis. Exatamente qual informação pode ser extraída de cada método? E qual o nível de confiança que se pode ter na qualidade dessa informação?

 

Capítulo 6 - A importância do mecanismo molecular de ação dos fármacos

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6

A IMPORTÂNCIA DO

MECANISMO MOLECULAR

DE AÇÃO DOS FÁRMACOS

O conhecimento do mecanismo molecular da ação dos fármacos é uma etapa essencial para facilitar o desenho de moléculas mais eficazes em termos de reconhecimento pelo alvo terapêutico, permitindo maior seletividade assim como para a otimização das propriedades farmacodinâmicas de substâncias conhecidas.

PRODUTOS NATURAIS COMO MODELOS DE

MECANISMOS MOLECULARES DE AÇÃO

ANTIBIÓTICOS ENODIINOS

Os produtos naturais também têm sido empregados como modelos de reatividade biológica, decorrentes de características estruturais peculiares. A classe dos antibióticos

1 antitumorais enodiinos representados pela dinemicina A (6.1) é um exemplo representativo. Esta substância, isolada de microrganismos em 1989, possui uma característica estrutural particular, com um cromóforo típico formado pela conjugação de duas ligações triplas, intercalada por uma ligação dupla, representando uma subunidade estrutural 1,5-diino-3-cis-eno (Figura 6.1). Esta classe de substâncias naturais atua ao nível

 

Capítulo 7 - A importância dos fatores estruturais na atividade dos fármacos

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A IMPORTÂNCIA DOS FATORES

ESTRUTURAIS NA ATIVIDADE

DOS FÁRMACOS

Ter uma compreensão abrangente das bases moleculares da ação dos fármacos, necessária ao planejamento estrutural, exige, além da identificação das diferentes contribuições farmacofóricas e auxofóricas das subunidades estruturais dos fármacos, o amplo conhecimento de todos os fatores estruturais envolvidos, incluindo o arranjo conforma1-3 cional preferencial, responsável pelo seu reconhecimento molecular pelo biorreceptor, conforme ilustrado no Capítulo 1.

A completa compreensão desses fatores estruturais depende do nível de complexidade molecular da micromolécula, do composto-protótipo descoberto ou do fármaco, mas pode ser facilmente alcançada, em nível elementar, quando nos referimos hierarquicamente à fórmula molecular, grupos funcionais, peso molecular e identificação de propriedades estruturais simples, como constante dielétrica, ponto de fusão ou ebulição.

Por sua vez, a identificação de todos os fatores estruturais bidimensionais (2D) de uma molécula apresenta um nível de dificuldade intermediário quando abrange a estereoquímica e a isomeria geométrica, por exemplo.

 

Capítulo 8 - Bioisosterismo como estratégia de planejamento, desenho, modificação molecular e otimização de ligantes e compostos-protótipos

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8

BIOISOSTERISMO COMO ESTRATÉGIA

DE PLANEJAMENTO, DESENHO,

MODIFICAÇÃO MOLECULAR E

OTIMIZAÇÃO DE LIGANTES E

COMPOSTOS-PROTÓTIPOS

Entre as estratégias de planejamento, desenho e modificação molecular de que o químico medicinal dispõe para a descoberta de novos compostos-protótipos, candidatos a

1-11 fármacos, o bioisosterismo ocupa lugar de destaque por sua enorme versatilidade.

Neste capítulo estudaremos, a partir de exemplos não exaustivos, o emprego do bioisosterismo para o desenho ou modificação molecular de substâncias terapeuticamente atraentes, ilustrando algumas possibilidades de sua aplicação inclusive quanto à otimização das propriedades farmacodinâmicas (PD) ou farmacocinéticas (PK) de compostos-protótipos previamente descobertos.

BIOISOSTERISMO

O conceito de bioisosterismo refere-se a compostos ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentam volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biológicas similares. É uma estratégia de modificação molecular de um composto-protótipo, baseada na troca de determinado(s) fragmento(s) molecular(es), por exemplo, um grupamento funcional por outro(s) que apresente(m) propriedades físico-químicas similares, como acidez. As motivações para aplicação do bioisosterismo pelo químico medicinal podem estar relacionadas às fases farmacocinética (PK), modulando as propriedades de ADME, ou farmacodinâmica (PD) de ação de um composto bioativo, visando sua otimização. A motivação de seu emprego pode estar relacionada, ainda, à melhoria do perfil PD de uma substância identificada (composto-hit) a partir de um screening cego robotizado in vitro (HTS) de coleções de milhares de substâncias (quimiotecas), buscando transformá-lo em um candidato novo composto-protótipo mais promissor e atraente em termos terapêuticos. Em alguns casos, a motivação para o emprego do conceito de bioisosterismo resulta da necessidade de ultrapassar barreiras patentárias de determinada substância de interesse terapêutico, sendo utilizada, principalmente, pelos grupos de pesquisa dos laboratórios industriais na busca de outros compostos estruturalmente análogos a um fármaco inovador de empresa farmacêutica concorrente.

 

Capítulo 9 - A estratégia da hibridação molecular no planejamento, desenho e modificação molecular de ligantes e protótipos

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A ESTRATÉGIA DA HIBRIDAÇÃO

MOLECULAR NO PLANEJAMENTO,

DESENHO E MODIFICAÇÃO

MOLECULAR DE LIGANTES

E PROTÓTIPOS

Entre as estratégias úteis ao químico medicinal para o planejamento, desenho e modificação molecular de ligantes e compostos-protótipos, a hibridação molecular tem sido largamente empregada, com sucesso.

Essa estratégia de desenho molecular compreende a reunião de características estruturais de dois compostos bioativos distintos, em uma única nova estrutura, originando uma nova substância, que poderá apresentar as atividades de ambas as estruturas originais, em uma única molécula. Neste caso, a hibridação molecular permite o desenho molecular de um novo composto híbrido, que pode ser denominado dual, misto ou duplo em termos das suas propriedades farmacológicas, e que poderá representar uma inovação terapêutica atraente para o tratamento de determinadas fisiopatologias de

1 etiologia multifatoriais.

A atividade dual obtida pode ser desejada em inibidores de duas enzimas distintas, envolvidas com uma mesma fisiopatologia, caracterizando um duplo inibidor, ou pode estar relacionada ao antagonismo ou agonismo de dois biorreceptores diferentes, ou ainda conjugar ambas as situações, tratando-se de um composto com propriedades inibidoras de uma determinada enzima e, simultaneamente, agonistas ou antagonistas de um determinado biorreceptor.

 

Capítulo 10 - Simplificação molecular como estratégia de modificação molecular e o processo de otimização de compostos-protótipos

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10

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

COMO ESTRATÉGIA DE

MODIFICAÇÃO MOLECULAR E O

PROCESSO DE OTIMIZAÇÃO DE

COMPOSTOS-PROTÓTIPOS

Uma estratégia útil para a modificação molecular de ligantes ou compostos-protótipos, disponível para o químico medicinal na busca de novos padrões moleculares, é representada pela simplificação molecular (SM). Ela consiste na modificação da estrutura da substância original, de interesse terapêutico, fármaco, protótipo, sintético ou de origem natural, preservando os pontos e grupos farmacofóricos e buscando manter ou otimizar as propriedades farmacológicas e reduzir seu padrão de complexidade molecular. A estratégia de SM será estudada neste capítulo por meio de exemplos selecionados, envolvendo compostos-protótipos ou fármacos, ilustrando neste caso a gênese de alguns medicamentos a partir de seus protótipos. Como muitas vezes a simplificação molecular é empregada para obter melhores propriedades farmacodinâmicas (PD) ou farmacocinéticas

 

Capítulo 11 - Estratégias modernas para a identificação de novos candidatos a protótipos, hits e ligantes

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ESTRATÉGIAS MODERNAS PARA

A IDENTIFICAÇÃO DE NOVOS

CANDIDATOS A PROTÓTIPOS,

HITS E LIGANTES

Desde a segunda metade da década de 1980, a química medicinal vem observando significativos avanços, sobretudo com a introdução das novas tecnologias, incorporadas principalmente pelos laboratórios de pesquisa industriais engajados na descoberta de moléculas inovadoras e de interesse farmacêutico. A Figura 11.1 ilustra as estratégias modernas do processo de busca por novos compostos-protótipos, candidatos a novos fármacos, utilizadas pelos grupos de pesquisas universitários e industriais.

Buscar novos compostos-protótipos, candidatos a novos fármacos, tem se mostrado uma tarefa cada vez mais árdua, pois, se em 1997 contabilizavam-se não mais do que

483 alvos moleculares para ação de todos os fármacos (45% receptores propriamente

Estratégias

Alvo terapêutico

Acadêmicas

• Análogo ativo

• Planejamento racional

• Ancoramento molecular

 

Capítulo 12 - A inovação em fármacos e medicamentos

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12

A INOVAÇÃO EM FÁRMACOS

E MEDICAMENTOS

A cadeia de inovação em fármacos e medicamentos é bastante complexa.1 É possível considerar que a inovação seja uma das principais forças motrizes (drive-force) do setor

2

3 industrial, sendo crucial sobretudo para a indústria farmacêutica.

A indústria farmacêutica é central no complexo industrial da saúde, haja vista que os medicamentos são instrumentos capazes de manter, promover, recuperar ou corrigir nosso estado de saúde. Atualmente, não mais se considera o medicamento como um agente exclusivo de resgate da condição de saúde de um paciente, promovendo apenas a cura de um determinado quadro patológico, com eficácia e segurança. Podemos ampliar a percepção da importância dos medicamentos, entendendo-os como capazes de assegurar e preservar a condição de saúde de uma pessoa, distante, agora, do binômio doente-doença. Graças às descobertas ou invenções de diversos e importantes medica4 mentos ao longo do último século, especialmente em sua segunda metade, observou-se um crescente e contínuo aumento na expectativa de vida, criando a concepção de que o acesso a medicamentos inovadores, seguros e eficazes contribui para uma longevidade com qualidade de vida.

 

Capítulo 13 - Exercícios tutoriais

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EXERCÍCIOS TUTORIAIS

Neste capítulo estão formulados 30 exercícios que representam a aplicação dos fundamentos e princípios estudados nos capítulos anteriores. A resolução de alguns desses exercícios está descrita detalhadamente no capítulo seguinte.

EXERCÍCIO TUTORIAL 13.1

Os derivados 5,5-dissubstituídos do ácido barbitúrico (1-6) (Figura 13.1.1) são fármacos que exercem comprovada ação anticonvulsivante, mediada por dois mecanismos distintos: a) ação indireta sobre receptores GABAA ao nível do SNC, aumentando a condutân2 cia da membrana aos íons Cl ; b) ação estabilizadora de membrana inespecífica.

Sabendo-se que as substâncias (1-6) (Quadro 13.1.1) são fármacos desta classe que apresentam importantes propriedades anticonvulsivantes:

1.1) Correlacione os dados descritos no Quadro 13.1.1 com aqueles do Quadro 13.1.2, levando em consideração o padrão de substituição R e R’.

1.2) Formule uma explicação para a observação de que três compostos diferentes apresentam o mesmo Log P e, consequentemente, a mesma atividade biológica

 

Capítulo 14 - Exercícios solucionados

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EXERCÍCIOS SOLUCIONADOS

Neste capítulo, os exercícios tutoriais 13.1, 13.2, 13.3, 13.4, 13.12, 13.17 e 3.19 do Capítulo 13 estão solucionados de maneira a permitir esclarecimentos sobre os conceitos e princípios abordados nos capítulos precedentes.

SOLUÇÃO DO EXERCÍCIO 13.1

ITENS 1.1 E 1.2:

Deve-se considerar, neste caso, que a correlação entre os Quadros 13.1.1 e 13.1.2 implica na identificação da contribuição hidrofóbica relativa dos substituintes alquila R e

R’ dos derivados 1 a 6, uma vez que a equação de Hansch (vide Cap. 16) não pode ser aplicada diretamente por não se conhecer o coeficiente de partição do derivado não substituído R 5 H, R’ 5 H.

Entretanto, a análise das constantes de hidrofobicidade (p) de substituintes alquila homólogos lineares, por exemplo: p-CH3 5 0,56 p-CH2CH3 5 1,02 p-CH2CH2CH3 5 1,55 indica que o aumento da cadeia carbônica implica aumento crescente da lipofilicidade da substância. Por sua vez, a presença de ramificação no resíduo alquila leva a um decréscimo da contribuição hidrofóbica, em função da sua maior solvatação por moléculas de água (efeito globular).

 

Capítulo 15 - Glossário

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15

GLOSSÁRIO

3D-QSAR (do inglês three-dimensional quantitative structureactivity relationships, relações quantitativas entre estrutura tridimensional e atividade) É um método que envolve a análise da relação quantitativa entre a atividade biológica de um conjunto de substâncias e suas propriedades tridimensionais por meio de métodos de correlação estatística.

4D-QSAR Neste método, as estruturas são avaliadas por um procedimento de dinâmica molecular e, na busca das correlações com a atividade, são consideradas não apenas o mínimo de energia de cada estrutura, como no método 3D-QSAR, mas a coleção de conformações obtidas.

5-Lipoxigenase (5-LO) Família de metaloenzimas ferro-dependente, localizadas no citosol ou nucleoplasma de células em repouso, que catalisam a oxidação da insaturação cis em C5 do ácido araquidônico, levando à formação do correspondente hidroperóxido lipídico, precursor dos leucotrienos.

Acetilcolina (ACh) Éster de colina. Neurotransmissor do sistema nervoso somático e do sistema nervoso autônomo; é o mediador químico dos nervos colinérgicos e agonista dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Entre suas ações estão: vasodilatação, diminuição da frequência cardíaca, redução de força de contração cardíaca, funções cognitivas, broncoconstrição, aumento da motilidade intestinal, sudorese, salivação e miose.

 

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