Biologia Molecular do Gene - 7.ed

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A descoberta da estrutura do DNA em 1953 representa um dos maiores avanços científicos da biologia. James D. Watson, um dos cientistas responsáveis pela descoberta, foi posteriormente reconhecido com o Prêmio Nobel por esta notável contribuição à ciência. Outra importante contribuição de Watson foi este livro, Biologia molecular do gene, que apresenta não apenas as bases intelectuais que ajudaram a moldar a biologia molecular no século passado, mas também toda a evolução do conhecimento alcançada desde então.

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24 capítulos

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Capítulo 1 - A Visão Mendelianado Mundo

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CAPÍTULO

1

Aa

AA

aa

Aa

SUMÁRIO

A Visão Mendeliana do Mundo

As Descobertas de Mendel, 6

Teoria Cromossômica da

Hereditariedade, 8

É

entre os organismos vivos. Apenas os humanos desenvolveram linguagens complicadas que permitem interações complexas e significativas de ideias e emoções. Grandes civilizações desenvolveram e alteraram o ambiente global de maneiras inconcebíveis para qualquer outra forma de vida. Em vista disso, sempre existiu uma tendência de imaginar que algo especial diferencia os seres humanos de cada uma das outras espécies. Essa crença encontrou expressão nas muitas formas de religião pelas quais se buscam as razões de nossa existência e, ao fazer isto, tentamos criar regras viáveis para conduzir nossas vidas. Pouco mais de um século atrás, parecia natural pensar que, assim como toda vida humana começa e termina em um tempo fixo, a espécie humana e todas as outras formas de vida deveriam ter sido criadas em um momento exato.

 

Capítulo 2 - Os Ácidos Nucleicos Transportam as Informações Genéticas

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CAPÍTULO

2

SUMÁRIO

Os Ácidos Nucleicos

Transportam as

Informações Genéticas

O

FATO DE QUE MOLÉCULAS ESPECIAIS DEVERIAM TRANSPORTAR a informação genética foi percebido pelos geneticistas muito antes que o problema atraísse a atenção dos químicos. Na década de 1930, geneticistas começaram a pesquisar que tipos de moléculas poderiam apresentar o nível de estabilidade exigido pelos genes e, ainda, ser capaz de modificar-se, de modo estável e repentino, gerando formas mutantes, para sustentar a evolução. Até meados da década de 1940, parecia não existir uma maneira direta para se estudar a essência química dos genes. Sabia-se que os cromossomos possuíam um componente molecular característico, o ácido desoxirribonucleico (DNA). Apesar disso, não havia uma maneira de demonstrar se o DNA carregava a informação genética ou se atuava apenas como um arcabouço molecular para uma classe ainda não descoberta de proteínas, especialmente desenvolvidas para transportar a informação genética. Supunha-se que os genes seriam compostos por aminoácidos porque, naquela época, eles pareciam ser as únicas moléculas suficientemente complexas para transportar as informações genéticas.

 

Capítulo 3 - A Importância das Ligações Químicas Fracas e Fortes

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CAPÍTULO

3

A Importância das

Ligações Químicas

Fracas e Fortes

SUMÁRIO

Características das

Ligações Químicas, 51

O Conceito de Energia Livre, 54

A

ao longo deste livro – e as de maior importância para os biólogos moleculares – são proteínas e ácidos nucleicos. Estas são formadas por aminoácidos e nucleotídeos, respectivamente, e em ambos os casos os constituintes são unidos por ligações covalentes para gerar cadeias polipeptídicas (proteínas) e polinucleotídicas (ácidos nucleicos). As ligações covalentes são ligações fortes e estáveis, e essencialmente nunca se rompem espontaneamente em sistemas biológicos. No entanto, existem também ligações fracas, as quais são fundamentais à vida, em parte porque elas podem ser formadas e rompidas sob as condições fisiológicas presentes nas células. Ligações fracas promovem as interações entre enzimas e seus substratos, e entre as macromoléculas – especialmente, como será visto nos capítulos seguintes, entre proteínas e o DNA ou o RNA, e entre proteínas e outras proteínas. Igualmente importantes ligações fracas também medeiam interações entre as diferentes partes de uma mesma macromolécula que determinam o seu formato e, portanto, sua função biológica. Assim, embora uma proteína seja uma cadeia linear de aminoácidos ligados covalentemente, seu formato e função são determinados pela estrutura tridimensional (3D) estável por ela adotada.

 

Capítulo 4 - A Estrutura do DNA

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CAPÍTULO

4

SUMÁRIO

A Estrutura do DNA

Estrutura do DNA, 78

Topologia do DNA, 93

A

DNA É A MOLÉCULA GENÉTICA PRIMORDIAL que contém toda a informação hereditária nos cromossomos atraiu imediatamente a atenção para sua estrutura. Esperava-se que o conhecimento da estrutura do DNA revelasse como ele transporta as mensagens genéticas que são replicadas quando os cromossomos se dividem produzindo duas cópias idênticas. No fim da década de 1940 e início da de 1950, vários grupos de pesquisa nos Estados Unidos e na Europa buscaram, com grande empenho

– ao mesmo tempo cooperativo e competitivo –, entender como os átomos do DNA são mantidos unidos por ligações covalentes e como as moléculas resultantes estão organizadas no espaço tridimensional. Não é de surpreender que, na época, existissem ideias de que o DNA pudesse apresentar estruturas muito complicadas e talvez até bizarras, que difeririam radicalmente de um gene para outro. Foi um grande alívio, e uma alegria geral, descobrir que a estrutura fundamental do DNA é uma dupla-hélice. Essa descoberta indicava que todos os genes apresentam basicamente a mesma forma tridimensional e que as diferenças entre dois genes encontram-se na ordem e no número de seus quatro nucleotídeos constituintes ao longo das fitas complementares.

 

Capítulo 5 - A Estrutura e a Versatilidade do RNA

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CAPÍTULO

5

SUMÁRIO

A Estrutura e a

Versatilidade do RNA

À

PRIMEIRA VISTA, O

RNA PARECE SER MUITO SEMELHANTE AO DNA. Certamente, sua composição química difere da do DNA apenas em pequenos detalhes: um grupo hidroxila em vez de um átomo de hidrogênio em seu esqueleto e a ausência de um grupo metila em uma de suas quatro bases. De fato, por muitos anos, considerou-se que o RNA exercia apenas um papel de suporte para o DNA na transferência de informações. Alguns vírus possuem genomas de RNA, mas na grande maioria das vezes, o DNA é a molécula que armazena a informação genética na natureza. Por sua vez, o RNA era visto como o transportador que transferia a informação genética do DNA para o ribossomo, o adaptador que decodificava essa informação, e como um componente estrutural do ribossomo. Hoje se reconhece, entretanto, que o RNA

é muito mais rico e mais complexo em estrutura do que o DNA e muito mais versátil em relação ao que se pensava anteriormente.

 

Capítulo 6 - A Estrutura das Proteínas

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CAPÍTULO

6

SUMÁRIO

A Estrutura das

Proteínas

Noções Básicas, 121

A Importância da Água, 125

P

ROTEÍNAS SÃO POLÍMEROS,

isto é, moléculas que contêm várias cópias, covalentemente ligadas, de um componente menor. Estes componentes são os ␣-aminoácidos, dos quais 20 ocorrem de maneira regular nas proteínas dos organismos vivos e são especificados pelo código genético. Alguns desses aminoácidos podem sofrer modificações quando já são parte de uma proteína, portanto, a variedade real em proteínas isoladas de células ou de tecidos é um pouco maior.

NOÇÕES BÁSICAS

Aminoácidos

O carbono ␣ (C␣) de um aminoácido possui quatro substituintes (Fig. 6-1), distintos uns dos outros exceto no caso do aminoácido mais simples, a glicina.

Um grupo amino, um grupo carboxila e um próton são três desses substituintes em todos os aminoácidos que ocorrem naturalmente. O quarto, geralmente simbolizado por R e às vezes chamado de “grupo R”, é a única característica distinta. O grupo R também é chamado de “cadeia lateral”, por motivos que ficarão claros na próxima seção. Como seus quatro substituintes são distintos

 

Capítulo 7 - Técnicas de Biologia Molecular

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CAPÍTULO

7

SUMÁRIO

Técnicas de Biologia

Molecular

Ácidos Nucleicos:

Métodos Básicos, 148

Genômica, 168

A

CÉLULA VIVA É UMA ENTIDADE EXTREMAMENTE complicada, que produz milhares de macromoléculas diferentes e abriga um genoma que varia em tamanho de milhões a bilhões de pares de bases. Para entender como os processos genéticos da célula funcionam, é necessária uma variedade de abordagens experimentais desafiadoras. Estas incluem métodos para separar macromoléculas individuais da miríade de misturas encontradas na célula e para dissecar o genoma em segmentos de tamanho adequado para manipulação e análise de sequências de DNA específicas, e também incluem o uso de organismos-modelo apropriados nos quais as ferramentas de análise genética estão disponíveis, como será discutido no Apêndice 1. O desenvolvimento bem-sucedido de tais métodos foi uma das forças motrizes no campo da biologia molecular durante as últimas décadas, bem como um de seus grandes triunfos.

 

Capítulo 8 - Estrutura do Genoma, Cromatina e Nucleossomo

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CAPÍTULO

8

SUMÁRIO

Estrutura do

Genoma, Cromatina e Nucleossomo

Sequência do Genoma e

Diversidade Cromossômica, 200

Duplicação e Segregação

Cromossômica, 208

Nucleossomo, 220

N

CAPÍTULO 4, A ESTRUTURA DO DNA foi considerada isoladamente. Dentro da célula, no entanto, o DNA está associado a proteínas, e cada molécula de DNA com suas proteínas associadas é chamada de cromossomo. Essa organização é válida para células procarióticas, eucarióticas e, até mesmo, para os vírus. A compactação do DNA em cromossomos serve para várias funções importantes. Primeiro, o cromossomo é uma forma compactada do DNA que se ajusta dentro da célula. Segundo, a compactação do

DNA em cromossomos serve para proteger o DNA de lesões. As moléculas de DNA completamente expostas são relativamente instáveis nas células. Em contrapartida, o DNA cromossômico é extremamente estável. Terceiro, apenas o DNA compactado em um cromossomo pode ser transmitido de maneira eficiente para ambas as células-filhas quando uma célula se divide. Por fim, o cromossomo confere organização geral para cada molécula de DNA. Essa organização regula a acessibilidade do DNA e, consequentemente, todos os eventos da célula que envolvem o DNA.

 

Capítulo 9 - Replicação do DNA

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CAPÍTULO

9

SUMÁRIO

Replicação do DNA

Química da Síntese de DNA, 258

Q

UANDO A DUPLA-HÉLICE DO

DNA FOI DESCOBERTA, a característica que mais surpreendeu os pesquisadores foi a relação de complementaridade entre as bases nas suas cadeias polinucleotídicas entrelaçadas. Claramente, essa estrutura complementar deveria ser utilizada como base para a replicação do DNA. De fato, foi a natureza autocomplementar, revelada pela estrutura do DNA, que finalmente convenceu muitos pesquisadores a aceitarem a conclusão de Oswald T. Avery de que o DNA, e não alguma forma de proteína, era o responsável pela informação genética (Cap. 2).

Na discussão sobre a função dos moldes (Cap. 4), enfatizou-se que duas superfícies idênticas não se atraem. De fato, é muito mais fácil visualizar a atração de grupos com cargas ou formatos opostos. Portanto, sem um conhecimento estrutural detalhado, poderia se prever que uma molécula tão complicada como o gene não poderia ser copiada de maneira direta. Em vez disso, a replicação envolveria a formação de uma molécula com formato complementar, e esta, por sua vez, serviria como molde para produzir uma réplica da molécula original. Portanto, no período que antecedeu a compreensão detalhada das estruturas de proteínas e ácidos nucleicos, alguns geneticistas se perguntaram se o DNA serviria como molde para alguma proteína específica que, por sua vez, seria o molde para uma molécula de DNA correspondente.

 

Capítulo 10 - Mutabilidade e Reparo do DNA

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CAPÍTULO

10

SUMÁRIO

Mutabilidade e

Reparo do DNA

Erros de Replicação e seu Reparo, 314

Lesões no DNA, 320

A

PERPETUAÇÃO DO MATERIAL GENÉTICO de geração para geração depende da manutenção das taxas de mutação em níveis mínimos. As taxas de mutação elevadas na linhagem germinativa destruiriam a espécie, e as taxas de mutação elevadas na linhagem somática destruiriam o indivíduo. As células vivas dependem do funcionamento correto de milhares de genes, e cada um deles pode ser danificado por uma mutação nos diversos sítios da sequência que codifica as suas proteínas, ou nas regiões flanqueadoras que promovem sua expressão ou o processamento de seu RNA mensageiro (mRNA).

Se os descendentes tiverem boas chances de sobrevivência, as sequências de DNA devem ser transmitidas de maneira exata e inalteradas à linhagem germinativa. Da mesma maneira, as células especializadas do organismo adulto não conseguiriam realizar sua missão se as taxas de mutação somáticas fossem altas. O câncer, por exemplo, surge em células que perderam a capacidade de crescimento e divisão controladas em consequência de lesões nos genes que controlam o ciclo celular. Se as taxas de mutação nas células somáticas forem elevadas, a incidência de câncer será catastrófica e insustentável.

 

Capítulo 11 - Recombinação Homóloga em Nível Molecular

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CAPÍTULO

11

SUMÁRIO

Recombinação

Homóloga em

Nível Molecular

Quebras no DNA são Comuns e

Iniciam a Recombinação, 342

Modelos de Recombinação

Homóloga, 342

Máquinas Proteicas da

Recombinação Homóloga, 349

T

ODO DNA É DNA RECOMBINANTE. As permutações genéticas atuam constantemente para misturar e rearranjar cromossomos, mais obviamente durante a meiose, quando os cromossomos homólogos são pareados antes da primeira divisão nuclear. Durante esse pareamento, ocorre uma permuta genética entre os cromossomos. Essa permuta, classicamente denominada crossing over, é um dos resultados da recombinação homóloga. A recombinação envolve a permuta física de sequências de DNA entre os cromossomos. A frequência de crossing overs entre dois genes no mesmo cromossomo depende da distância física entre esses genes; quanto maior o afastamento entre eles, maior a frequência de permuta. Na verdade, os mapas genéticos derivados das primeiras determinações de frequências de crossing overs forneceram a primeira informação real sobre a estrutura cromossômica, ao revelar que os genes estão dispostos em uma ordem linear fixa.

 

Capítulo 12 - Recombinação Sítio-específica e Transposição do DNA

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CAPÍTULO

12

SUMÁRIO

Recombinação

Sítio-específica e

Transposição do DNA

Recombinação Sítio-específica

Conservativa, 378

Funções Biológicas da Recombinação

Sítio-específica, 386

O

DNA É UMA MOLÉCULA MUITO ESTÁVEL. Como foi discutido nos capítulos anteriores, a replicação, o reparo e a recombinação homóloga do DNA ocorrem com alta fidelidade. Esse processos asseguram que o genoma de um organismo permaneça praticamente idêntico de uma geração para outra. Entretanto, existem outros processos genéticos igualmente importantes que rearranjam as sequências de DNA, originando uma estrutura genômica mais dinâmica. Esses processos são o tema deste capítulo.

Duas classes de recombinação genética – a recombinação sítio-específica conservativa (CSSR, conservative site-specific recombination) e a recombinação por transposição (geralmente chamada transposição)

– são responsáveis por muitos rearranjos importantes no DNA. A CSSR é a recombinação entre dois elementos com sequências definidas (Fig. 12-1).

 

Capítulo 13 - Mecanismos de Transcrição

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CAPÍTULO

13

SUMÁRIO

Mecanismos de

Transcrição

A

TÉ AQUI, CONSIDEROU-SE

a manutenção do genoma – isto é, a organização, a proteção e a replicação do material genético. Agora será discutido como o material genético é expresso – isto é, como a sequência de bases no DNA controla a produção dos RNAs e das proteínas que desempenham as funções celulares e definem a identidade celular. Nos próximos capítulos, serão descritos os processos básicos responsáveis pela expressão gênica: a transcrição, o processamento do RNA e a tradução.

A transcrição é, química e enzimaticamente, muito semelhante à replicação do DNA (Cap. 9). Ambas envolvem enzimas que sintetizam uma nova fita de ácidos nucleicos complementar à fita-molde de DNA. Naturalmente, existem algumas diferenças importantes – a mais marcante é que, no caso da transcrição, a nova cadeia é formada por ribonucleotídeos, em vez de desoxirribonucleotídeos (ver Cap. 5). Outras características que diferem entre os mecanismos de transcrição e replicação incluem as que seguem.

 

Capítulo 14 - Processamento do RNA

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14

CAPÍTULO

5'

3'

A

A

5'

3'

3'

SUMÁRIO

Processamento do RNA

A

é uma série de códons, compostos por três nucleotídeos (trincas), que especifica a sequência linear dos aminoácidos no produto polipeptídico. Até aqui, assumiu-se que a sequência codificadora é contínua: o códon correspondente a um aminoácido está imediatamente adjacente ao códon do aminoácido seguinte na cadeia polipeptídica. Isso é verdadeiro para a grande maioria das bactérias e seus fagos. No entanto, raramente isto é verdade para os genes eucarióticos. Nestes casos, em geral, a sequência codificadora é periodicamente interrompida por segmentos com sequências não codificadoras.

Muitos genes eucarióticos são, portanto, mosaicos compostos por blocos com sequências codificadoras separadas entre si por blocos com sequências não codificadoras. As sequências codificadoras são chamadas éxons e as sequências intercaladas, não codificadoras, são os íntrons. Ao serem transcritos em uma molécula de RNA, os íntrons devem ser removidos e os éxons, unidos para criar um mRNA para o gene. Na verdade, tecnicamente, o termo éxon aplica-se a qualquer região mantida em um RNA maduro, sendo ou não codificadora. Éxons não codificadores incluem as regiões 5Ј e 3Ј não traduzidas de um mRNA; todas as porções de RNAs não codificadores estáveis e removidos, como o regulador da inativação do cromossomo X, Xist (Cap. 20); e regiões que dão origem a RNAs funcionais, como os micro-RNAs que serão encontrados no Capítulo 20.

 

Capítulo 15 - Tradução

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CAPÍTULO

15

SUMÁRIO

Tradução

RNA Mensageiro, 510

A

QUESTÃO CENTRAL, TRATADA NESTE E NO PRÓXIMO CAPÍTULO,

é como a informação genética contida na sequência de nucleotídeos no RNA mensageiro

(mRNA) é utilizada para originar as sequências lineares de aminoácidos nas proteínas. Esse processo é conhecido como tradução. Dos eventos já discutidos, a tradução é um dos mais conservados em todos os organismos e um dos eventos de maior gasto energético para a célula. Em células bacterianas de crescimento rápido, até 80% da energia celular e 50% de seu peso seco destinam-se à síntese proteica. Na verdade, a síntese de uma única proteína exige a ação coordenada de mais de 100 proteínas e RNAs. Em função da natureza complexa do processo de tradução, a discussão foi dividida em dois capítulos. Neste, são descritos os eventos que permitem a decodificação do mRNA e, no Capítulo 16, será descrita a natureza do código genético e seu reconhecimento pelos RNAs transportadores (tRNAs).

 

Capítulo 16 - Código Genético

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CAPÍTULO

16

SUMÁRIO

Código Genético

O Código é Degenerado, 573

O

na cadeia polinucleotídica, escrita em um alfabeto de quatro letras para a linguagem de 20 aminoácidos da cadeia polipeptídica, está no âmago do Dogma Central. Como já foi visto, a tradução da informação genética em sequências de aminoácidos ocorre nos ribossomos e é mediada por moléculas adaptadoras especiais chamadas RNAs transportadores (tRNAs).

Esses tRNAs reconhecem grupos de três nucleotídeos consecutivos, conhecidos como códons. Como existem quatro nucleotídeos possíveis para cada posição, o número total de permutações para essas trincas é 64 (4 ϫ 4 ϫ 4), um valor excessivo em relação ao número de aminoácidos. Quais desses códons são responsáveis pela especificação de quais aminoácidos, e quais são as regras que controlam seu uso? Neste capítulo, os tópicos discutidos serão a natureza do código genético e a lógica subjacente, como o código foi “decifrado” e os efeitos das mutações sobre a capacidade codificadora do

 

Capítulo 17 - Origem e Evolução Inicial da Vida

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CAPÍTULO

17

SUMÁRIO

Origem e Evolução

Inicial da Vida

O

pela ação orquestrada de um grande número de máquinas moleculares. Com poucas exceções, essas máquinas são compostas principalmente por proteínas, executando coletivamente quase todas as tarefas da vida da célula. Estas incluem muitos dos processos discutidos neste livro, como a replicação e o reparo do genoma, o controle da expressão gênica, a divisão celular e a segregação cromossômica. Além disso, o metabolismo, a produção de energia e a fotossíntese são mediados por proteínas, embora geralmente atuando em conjunto com pequenas moléculas de cofatores. Resumidamente, vive-se em um “Mundo de

Proteínas” no qual a base da vida consiste amplamente na ação combinada de polímeros de aminoácidos. Assim sendo, convém perguntar como isso se estabeleceu. De fato, e indiscutivelmente, nenhum assunto é mais profundo do que a questão de como a vida baseada em proteínas surgiu na Terra, se, de fato, ela surgiu neste planeta. Qual sequência de eventos químicos e físicos foi seguida para que a vida surgisse e evoluísse até o mundo contemporâneo, baseado em proteínas, dos seres vivos?

 

Capítulo 18 - Regulação Transcricional em Procariotos

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CAPÍTULO

18

SUMÁRIO

Regulação

Transcricional em Procariotos

Princípios da Regulação

Transcricional, 615

Regulação do Início da

Transcrição: Exemplos em Procariotos, 620

N

CAPÍTULO 13, VIU-SE COMO O DNA É TRANSCRITO em RNA pela enzima

RNA-polimerase. Também foram descritos os elementos de sequência que constituem um promotor – a região no início de um gene onde a enzima se liga e inicia a transcrição. Em bactérias, a forma mais comum de RNA-polimerase (a que contém ␴70) reconhece promotores formados a partir de vários elementos de sequência – os três principais deles são “–10”,

“–35” e “UP” – e viu-se que a força de um dado promotor é determinada pelos elementos que ele possui e pelo quão bem eles correspondem a sequências

“consenso” ótimas. Na ausência de proteínas reguladoras, esses elementos determinam a eficiência com a qual a polimerase se liga ao promotor e, uma vez ligada, o quão prontamente ela inicia a transcrição.

 

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