Farmacologia básica e clínica

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Publicado inicialmente há mais de três décadas, Farmacologia básica e clínica chega à sua 13ª edição no mais alto nível de excelência acadêmica e editorial. A obra permanece fiel ao compromisso de unir a ciência básica da farmacologia à prática clínica, apresentando informações que abordam a seleção, a utilização e o monitoramento dos efeitos dos medicamentos por meio de uma abordagem prática, baseada nos casos clínicos que introduzem cada capítulo. A adoção disseminada das edições anteriores demonstra que este livro preenche uma necessidade importante no ensino a milhares de estudantes de medicina, farmácia, odontologia, enfermagem e outras áreas da saúde.

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1. Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

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Princípios básicos

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C A P Í T U L O

Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

Bertram G. Katzung, MD, PhD*

esTuDo De CAso

Um homem de 26 anos é levado por amigos ao serviço de emergência do hospital porque tem se comportado de modo estranho há vários dias. Usuário conhecido de metanfetamina, ele não come nem dorme há 48  horas.

O paciente ameaçou atirar em um de seus amigos, pois acredita que estavam conspirando contra ele. Durante a internação, o homem apresenta-se extremamente agitado, parece estar abaixo do peso e é incapaz de relatar uma história coerente. Foi preciso contê-lo, para que

Farmacologia pode ser definida como o estudo de substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, principalmente por ligação a moléculas reguladoras e ativação ou inibição de processos corporais normais. Essas substâncias podem ser produtos químicos administrados para se obter um efeito terapêutico benéfico sobre algum processo no paciente, ou por seus efeitos tóxicos sobre processos reguladores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicações

 

2. Receptores de fármacos e farmacodinâmica

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Receptores de fármacos e farmacodinâmica

Mark von Zastrow, MD, PhD *

esTuDo De CAso

Um homem de 51 anos procura atendimento médico por causa de uma dificuldade em respirar. O paciente está afebril e normotenso, porém taquipneico. A ausculta do tórax revela sibilos difusos. O médico faz o diagnóstico provisório de asma brônquica e administra epinefrina por injeção intramuscular, melhorando a respiração do paciente após alguns minutos. Foi feita uma radiografia de tórax que não apre-

sentou anormalidades, e na história médica relata-se apenas hipertensão leve, recentemente tratada com propranolol.

O médico instrui o paciente a suspender o uso do propranolol e substituir a medicação anti-hipertensiva por verapamil.

Por que o médico está correto em suspender o propranolol?

Por que o verapamil é uma escolha melhor para o controle da hipertensão neste paciente?

Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos fármacos resultam de suas interações com moléculas do paciente. A maioria dos fármacos atua por associação a macromoléculas específicas, de modo a alterar suas atividades bioquímicas e biofísicas. Essa ideia, que tem mais de um século de idade, está incorporada no termo receptor: o componente de uma célula ou organismo que interage com um fármaco e inicia a cadeia de eventos que leva aos efeitos observados desse fármaco.

 

3. Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos

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C A P Í T U L O

Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos

Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP

esTuDo De CAso

Mulher de 85 anos, com 60 kg e creatinina sérica de 1,8 mg/ dL tem fibrilação atrial. Optou-se pelo uso de digoxina para controlar a frequência cardíaca rápida. A concentração-alvo de digoxina no tratamento da fibrilação atrial é de

A meta da terapêutica é conseguir o efeito benéfico desejado com efeitos adversos mínimos. Quando selecionado um medicamento, o médico deve determinar a dose que mais se aproxima dessa meta. Uma abordagem racional desse objetivo combina os princípios da farmacocinética com a farmacodinâmica, para esclarecer a relação dose-efeito (Figura 3-1). A farmacodinâmica rege a parte concentração-efeito da interação, e a farmacocinética, dose-concentração (Holford e Sheiner, 1981). Os processos farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação determinam com que rapidez e por quanto tempo o fármaco aparecerá no órgão-alvo. Os conceitos farmacodinâmicos de resposta máxima e sensibilidade determinam a magnitude do efeito em uma concentração particular (ver Emáx e C50, Capítulo 2); C50 também é conhecida como EC50.

 

4. Biotransformação de fármacos

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Biotransformação de fármacos

Maria Almira Correia, PhD

esTuDo De CAso

Uma mulher de 40 anos se apresenta no departamento de emergência de seu hospital local um pouco desorientada, queixando-se de dor torácica medioesternal, dor abdominal, tremores e vômitos há dois dias. Ela admite ter tomado um “punhado” de comprimidos de hidrocodona/ paracetamol (uma combinação analgésica opioide/não opioide), carisoprodol (um relaxante muscular de ação central) e cloridrato de duloxetina (um agente antidepressivo/antifibromialgia) dois dias antes. Ao exame físico, as escleróticas de seus olhos mostram coloração amarela. Exames laboratoriais de sangue, coletado dentro de uma hora de sua admissão, revelaram função hepática anormal como indicado pelos índices aumentados: fosfatase alcalina 302 (41-133)*, alanina aminotransferase

Os seres humanos são expostos diariamente a uma grande variedade de compostos estranhos chamados de xenobióticos

– substâncias absorvidas pelos pulmões, pela pele ou, mais comumente, ingeridas de forma não intencional, por meio de compostos presentes em alimentos e bebidas, ou ainda deliberadamente, como fármacos ou drogas para propósitos terapêuticos ou “recreativos”. A exposição a xenobióticos ambientais pode ser inadvertida e acidental, ou – quando estão presentes como componentes do ar, da água e de alimentos – inevitável.

 

5. Farmacogenômica

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C A P Í T U L O

Farmacogenômica

Jennifer E. Hibma, PharmD, e

Kathleen M. Giacomini, PhD

esTuDo De CAso

Um homem de 72 anos, com câncer colorretal metastático, recebeu prescrição de um fármaco anticâncer, irinotecano,

180 mg/m2, como uma infusão intravenosa, que foi repetida a cada duas semanas, juntamente a vários outros agentes quimioterápicos. A função hepática e a função renal estavam normais. Amostras de sangue foram coletadas. Depois do primeiro ciclo de tratamento, o paciente apresentou neutropenia muito grave e diarreia. Níveis plasmáticos de

SN-38, o metabólito ativo do irinotecano, foram quatro ve-

introduçÃo

Farmacogenômica, o estudo de fatores genéticos que estão por trás da variação na resposta a fármacos, é um termo moderno para farmacogenética. Farmacogenômica implica um reconhecimento de que mais de uma variante genética pode contribuir para variação na resposta a fármacos. Historicamente, o campo começou com observações de reações adversas graves a fármacos em certos indivíduos, que se constatou abrigarem variantes genéticas em enzimas metabolizadoras de fármacos.

 

6. Introdução à farmacologia autonômica

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Fármacos autonômicos

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Introdução à farmacologia autonômica

Bertram G. Katzung, MD, PhD

esTuDo De CAso

Um homem de 49 anos com uma história de cardiopatia congênita fez um transplante cardíaco bem-sucedido seis meses atrás. Agora, foi internado no hospital com agitação intensa, pressão arterial de 170/110 mmHg, frequência cardíaca de 130, respirações de 35, sudorese e vasoconstrição cutânea. Ele admite ter autoinjetado

O sistema nervoso é dividido convencionalmente em sistema nervoso central (SNC; cérebro e medula espinal) e sistema nervoso periférico (SNP; tecidos neuronais fora do SNC).

A porção motora (eferente) do sistema nervoso pode ser subdividida em duas partes principais: autônoma e somática.

O sistema nervoso autônomo (SNA) é muito independente

(autônomo), e suas atividades não estão sob controle consciente direto. Ele está ligado primariamente a funções viscerais, como débito cardíaco, distribuição do fluxo sanguíneo e digestão, que são necessárias para a vida. Evidências crescentes indicam que o SNA, sobretudo o nervo vago, também influencia a função imune e algumas funções do SNC, como a descarga convulsiva. Notavelmente, evidências recentes também indicam que nervos autônomos também influenciam o desenvolvimento e a progressão do câncer de próstata. A subdivisão somática está ligada a funções conscientemente controladas, como movimentos, respiração e postura. Ambos

 

7. Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

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Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

Achilles J. Pappano, PhD

esTuDo De CAso

No meio da tarde, um companheiro de trabalho leva JM, de 43 anos, ao departamento de emergência, porque ele encontra-se incapaz de continuar suas atividades na colheita de hortaliças. JM está trôpego e caminha apoiado pelo colega, tem dificuldade de falar e de deglutir, sua visão está turva e seus olhos estão cheios de lágrimas. Seu companheiro de trabalho informa que JM estava traba-

Os estimulantes de receptores da acetilcolina e inibidores da colinesterase compõem um grupo grande de fármacos que mimetizam a acetilcolina (agentes colinomiméticos) (Figura 7-1).

Os estimulantes colinoceptores são classificados farmacologicamente por seu espectro de ação, conforme o tipo de receptor ativado – muscarínico ou nicotínico. Os colinomiméticos também são classificados por seu mecanismo de ação, porque alguns se ligam diretamente a (e ativam) colinoceptores, ao passo que outros agem de forma indireta por inibição da hidrólise de acetilcolina endógena.

 

8. Fármacos bloqueadores de colinoceptores

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Fármacos bloqueadores de colinoceptores

Achilles J. Pappano, PhD

esTuDo De CAso

JH, um arquiteto de 63 anos, queixa-se de problemas urinários a seu médico de família. Ele é hipertenso e durante os

últimos oito anos tem sido tratado adequadamente com um diurético tiazídico e um inibidor da enzima conversora de angiotensina. Durante o mesmo período, JH desenvolveu sinais de hipertrofia prostática benigna, que requereram

Os antagonistas dos colinoceptores, da mesma forma que os agonistas, são divididos em subgrupos muscarínicos e nicotínicos com base em sua afinidade por receptores específicos.

Bloqueadores ganglionares e bloqueadores da junção neuromuscular compõem os fármacos antinicotínicos. Os fármacos bloqueadores de gânglios têm pouca utilidade clínica e são abordados no final deste capítulo. Os bloqueadores neuromusculares são discutidos no Capítulo 27. Este capítulo enfatiza fármacos que bloqueiam colinoceptores muscarínicos.

 

9. Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

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Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

Italo Biaggioni, MD, e David Robertson, MD*

esTuDo De CAso

Um homem de 68  anos queixa-se de leveza na cabeça ao se levantar, que piora após refeições e em ambientes quentes. Os sintomas começaram há cerca de 4 anos e progrediram lentamente até o ponto de incapacitá-lo.

Ele desmaia várias vezes, mas sempre recobra a consciência quase imediatamente após a queda. A revisão dos sintomas revela piora discreta de constipação, retenção urinária desproporcional ao tamanho da próstata e diminuição da sudorese. De outra forma, esse homem é sadio, sem história de hipertensão, diabetes, nem doença de Parkinson. Por causa da retenção urinária, ele foi medicado com o α1-antagonista tansulosina, mas não pôde tolerá-lo em razão da piora da hipotensão ortostática. O exame físico revelou uma pressão arterial de 167/84  mmHg em decúbito dorsal e 106/55  mmHg

O sistema nervoso simpático é um regulador importante de quase todos os sistemas orgânicos. Isso fica bastante evidente na regulação da pressão sanguínea. Como ilustrado no estudo de caso, o sistema nervoso autônomo é crucial para a manutenção da pressão sanguínea, mesmo em situações de estresse relativamente pequeno (p. ex., o estresse gravitacional da posição ortostática).

 

10. Fármacos antagonistas de adrenoceptores

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Fármacos antagonistas de adrenoceptores

David Robertson, MD, e Italo Biaggioni, MD *

esTuDo De CAso

Uma mulher de 46  anos consulta seu médico por causa de palpitações e cefaleia. Ela gozava de boa saúde até um ano atrás, quando começaram crises de batimentos rápidos do coração. As crises tornaram-se mais intensas e passaram a ser acompanhadas de cefaleia pulsátil e sudorese profusa. O exame físico revelou pressão arterial de

150/90 mmHg e frequência cardíaca de 88 bpm. Durante o exame físico, a palpação do abdome provocou um epi-

As catecolaminas são relevantes em muitas respostas fisiológicas e fisiopatológicas, como descrito no Capítulo 9. Portanto, os fármacos que bloqueiam seus receptores têm efeitos importantes, alguns dos quais de grande valor clínico. Esses efeitos variam bastante conforme a seletividade do fármaco a receptores α e β. A classificação dos adrenoceptores em subtipos α1,

α2 e β e os efeitos da ativação desses receptores são discutidos nos Capítulos 6 e 9. O bloqueio de receptores periféricos de dopamina é de importância clínica limitada no momento. Em contrapartida, o bloqueio de receptores de dopamina no sistema nervoso central (SNC) é muito importante; os fármacos que agem sobre esses receptores são discutidos nos Capítulos

 

11. Agentes anti-hipertensivos

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Fármacos cardiovasculares e renais

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Agentes anti-hipertensivos

Neal L. Benowitz, MD

esTuDo De CAso

Um homem de 35 anos apresenta pressão arterial de

150/95 mmHg. Em geral, parece uma pessoa saudável,

é sedentário, toma alguns drinques por dia e não fuma.

Tem história familiar de hipertensão, com morte do pai por infarto do miocárdio aos 55 anos. No exame físico, só é notável a presença de obesidade moderada. O nível

A hipertensão é a doença cardiovascular mais comum. Em um levantamento conduzido em 2009, foi constatada a presença de hipertensão em 28% dos adultos norte-americanos e em 60% dos adultos com 65 anos ou mais. A prevalência varia com a idade, raça, educação e muitos outros fatores. De acordo com alguns estudos, 60 a 80% dos homens e das mulheres irão desenvolver hipertensão em torno dos 80  anos. A hipertensão arterial, quando persistente, provoca lesão nos vasos sanguíneos, nos rins, no coração e no cérebro, levando ao aumento na incidência de insuficiência renal, coronariopatia, insuficiência cardíaca, acidente vascular encefálico (AVE) e demência.

 

12. Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

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Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

Bertram G. Katzung, MD, PhD *

esTuDo De CAso

Um paciente de 52 anos apresenta história de desconforto torácico de início recente durante prática vigorosa de corrida ou de natação. A dor é retroesternal com irradiação para a mandíbula, mas desaparece após 10 a 15 minutos de repouso. O paciente tem história de hiperlipidemia (colesterol total de 245 mg/dL e lipoproteína de baixa densidade

[LDL] de 160 mg/dL um ano antes) e admite que não vinha seguindo a dieta recomendada. Seu pai sobreviveu a

A cardiopatia isquêmica é uma das doenças cardiovasculares mais comuns nos países desenvolvidos, e a angina de peito é o quadro mais comum que envolve isquemia tecidual para o qual há indicação do uso de vasodilatador. A denominação angina de peito denota dor torácica causada por acúmulo de metabolitos resultante de isquemia do miocárdio. Os nitratos orgânicos, por exemplo, a nitroglicerina, constituem a base da terapia para o alívio imediato da angina. Outro grupo de vasodilatadores, o dos bloqueadores do canal de cálcio, também é importante, principalmente para profilaxia, e os β-bloqueadores, que não são vasodilatores, também são úteis para profilaxia. Vários grupos de medicamentos mais modernos estão sendo pesquisados, inclusive os que alteram o metabolismo miocárdico e os inibidores seletivos da frequência cardíaca.

 

13. Fármacos usados na insuficiência cardíaca

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Fármacos usados na insuficiência cardíaca

Bertram G. Katzung, MD, PhD *

esTuDo De CAso

Um paciente do sexo masculino com 65 anos desenvolveu com falta de ar aos esforços várias semanas após ter apresentado um quadro viral. A falta de ar era acompanhada por inchaço dos pés e tornozelos e fadiga crescente. Ao exame físico, o paciente apresentava falta de ar leve enquanto deitado com melhora quando sentado em posição ereta. Seu pulso estava regular com frequência de 105  e sua pressão arterial era 110/70  mmHg. Havia estertores em ambas as

Diz-se que há insuficiência cardíaca quando o débito cardíaco é inadequado ao provimento do oxigênio necessário para o corpo. Trata-se de uma condição altamente letal, com taxa de mortalidade em 5 anos de aproximadamente 50%. A causa mais comum de insuficiência cardíaca nos Estados Unidos é a doença arterial coronariana, sendo a hipertensão arterial um fator também importante. Há dois tipos principais de insuficiência. Cerca de 50% dos pacientes mais jovens apresentam insuficiência sistólica, com redução da ação de bombeamento mecânico (contratilidade) e da fração de ejeção. O grupo remanescente apresenta insuficiência diastólica, na qual o enrijecimento e a perda do relaxamento adequado têm papel importante na redução do enchimento e do débito cardíaco.

 

14. Agentes usados em arritmias cardíacas

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Agentes usados em arritmias cardíacas

Joseph R. Hume, PhD, e Augustus O. Grant, MD, PhD

esTuDo De CAso

Uma professora aposentada de 69 anos apresenta palpitações, falta de ar intermitente e fadiga há um mês. Ela tem história de hipertensão. O ECG mostra fibrilação atrial com resposta ventricular de 122 bpm e sinais de hipertrofia ventricular esquerda. A professora está tomando varfarina, para anticoagulação, e começou a receber metoprolol de liberação retardada,

50 mg/dia. Após 7 dias, seu ritmo reverte para sinusal normal de forma espontânea. No entanto, durante o mês seguinte,

As arritmias cardíacas são um problema comum na prática clínica, ocorrendo em até 25% dos pacientes tratados com digitálico, 50% dos pacientes anestesiados e mais de 80% dos pacientes com infarto agudo do miocárdio. As arritmias requerem tratamento porque os ritmos muito rápidos, muito lentos ou assincrônicos podem reduzir o débito cardíaco. Algumas arritmias precipitam distúrbios de ritmo mais graves ou até mesmo letais – por exemplo, as despolarizações ventriculares prematuras precoces podem desencadear fibrilação ventricular. Nesses pacientes, os medicamentos antiarrítmicos podem salvar vidas. Por outro lado, os perigos dos fármacos antiarrítmicos – em particular o fato de que podem precipitar arritmias letais em alguns pacientes – levou à reavaliação de seus riscos e benefícios relativos. Em geral, o tratamento de arritmias assintomáticas ou minimamente sintomáticas deve ser evitado por esse motivo.

 

15. Agentes diuréticos

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Agentes diuréticos

Ramin Sam, MD, David Pearce, MD, e

Harlan E. Ives, MD, PhD

esTuDo De CAso

Um homem de 65 anos apresenta história de diabetes e doença renal crônica com nível de creatinina basal de

2,8 mg/dL. Apesar de estar tomando cinco anti-hipertensivos diferentes, a sua pressão arterial é de 176/92 mmHg e, ao exame, demonstra edema de 2 a 3+. Há um ano, toma furosemida na dose de 80 mg duas vezes ao dia. Na consulta, a hidroclorotiazida na dose de 25 mg ao dia é acrescentada para melhor controle da pressão arterial e dos sinais/sintomas de

As anormalidades no volume de líquidos e na composição dos eletrólitos representam distúrbios clínicos comuns e importantes. Os fármacos que bloqueiam as funções específicas de transporte dos túbulos renais constituem ferramentas clínicas valiosas no tratamento desses distúrbios. Embora diversos agentes que aumentam o volume de urina (diuréticos) tenham sido descritos desde a antiguidade, apenas em 1937  os inibidores de anidrase carbônica foram descritos pela primeira vez, e somente em 1957 um agente diurético muito mais útil e poderoso

 

16. Histamina, serotonina e alcaloides do esporão do centeio (ergot)

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Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso

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Histamina, serotonina e alcaloides do esporão do centeio (ergot)

Bertram G. Katzung, MD, PhD

esTuDo De CAso

Um médico de 45 anos, em boa saúde, que estava participando de uma reunião em um hotel, começou a apresentar tontura, vermelhidão da pele na face e no tórax e taquicardia durante a refeição. Pouco tempo depois, outro médico na mesa também apresentou sinais e sintomas seme-

Sabe-se, há muito tempo, que muitos tecidos contêm substâncias que, quando liberadas por vários estímulos, produzem efeitos fisiológicos, como vermelhidão na pele, dor ou prurido e broncospasmo. Posteriormente, foi descoberto que muitas dessas substâncias também estão presentes no tecido nervoso e desempenham múltiplas funções. A histamina e a serotonina

(5-hidroxitriptamina, 5-HT) são aminas biologicamente ativas que atuam como neurotransmissores e são encontradas em tecidos não neurais. Ambas exercem efeitos fisiológicos e patológicos complexos por meio de múltiplos subtipos de receptores e, com frequência, são liberadas localmente. Junto com os peptídeos endógenos (ver Capítulo 17), as prostaglandinas e os leucotrienos (ver Capítulo 18) e as citocinas (ver Capítulo 55), constituem o denominado grupo autacoide de fármacos.

 

17. Peptídeos vasoativos

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Peptídeos vasoativos

Ian A. Reid, PhD

esTuDo De CAso

Durante um exame de rotina, um homem de 45 anos descobriu que está com pressão arterial elevada (165/100 mmHg). A pressão arterial manteve-se alta nas duas consultas de acompanhamento. O médico prescreveu inicialmente hidroclorotiazida, um diurético usado no tratamento da hipertensão. Embora tenha sido reduzida pelo fármaco, a pressão permaneceu em nível hipertenso (145/95 mmHg), e o paciente foi encaminhado a uma clínica universitária que trata hipertensão. A avaliação revela que esse paciente apresenta atividade elevada da renina plasmática e concentração aumentada de aldosterona. Por esse motivo, a hidrocloro-

Os peptídeos são utilizados pela maioria dos tecidos na comunicação entre células. Conforme assinalado nos Capítulos 6 e

21, os peptídeos desempenham importantes funções como transmissores no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervosos autônomo. Vários peptídeos exercem efeitos diretos importantes sobre o músculo liso vascular e outros músculos lisos. Esses peptídeos incluem vasoconstritores (angiotensina

 

18. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e compostos relacionados

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Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e compostos relacionados

Emer M. Smyth, PhD, e Garret A. FitzGerald, MD

Os eicosanoides são produtos da oxigenação de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa. São onipresentes no reino animal e encontrados – junto com seus precursores – em diversas plantas. Formam uma grande família de compostos muito potentes e com espectro de atividades biológicas extraordinariamente amplo. Em razão de sua atividade biológica, os eicosanoides, bem como os antagonistas específicos de seus receptores, seus inibidores enzimáticos, além de precursores existentes em plantas e no óleo de peixe, apresentam grande potencial terapêutico.

ácido ArAquidônico e outros

Precursores Poli-insAturAdos

O ácido araquidônico (AA), ou ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico, o precursor eicosanoide mais abundante, é um ácido graxo com 20 átomos de carbono (C20) contendo quatro ligações covalentes (designadas C20:4-6). A primeira ligação covalente em AA ocorre a seis carbonos de terminação metila, definindo o AA como um ácido graxo ômega-6. Para que haja síntese de eicosanoides, é necessário que o AA seja liberado ou mobilizado da posição sn-2 da membrana de fosfolipídeo por uma ou mais lipases da família da fosfolipase A2 (PLA2)

 

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